Type B adverse drug reactionの診断に関する研究

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12672219
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 中川 和子 熊本大学, 薬学研究科, 助教授 (20284747)
• 研究分担者: 石崎 高志 熊本大学, 薬学研究科, 教授 (50158747)
• キーワード: TypeB adverse drug reaction / 薬物代謝酵素 / 遺伝的多型 / 抗てんかん薬 / 診断方法

研究概要

研究目的:本研究は重篤な障害を生じるにもかかわらず予測不可能で確定診断が困難なType B adverse drug reaction (ADR)の発症機構と危険因子を薬物代謝から解析し、診断と予防に役立てることを目的とする。
研究成果:てんかん患者約400例の詳細な診療情報、薬物血中濃度測定結果約2,000ポイントと口腔粘膜細胞DNA約250検体を用いた薬物代謝酵素の遺伝多型解析を行った。Type BADR(低Na血症、白血球減少症、_YGTP・GTP上昇)に関する多変量解析では、カルバマゼピン(CBZ)服用、CBZの投与量とクリアランス、重症心身障害、経管栄養、併用薬などを危険因子として特定した。さらに、NONMEM法によって導いたCBZの母集団薬物動態解析結果とADR発症との関連について考察した。また、一方でCBZの代謝酵素cytochrome P450 (CYP) 3A5の変異アレルCYP3A5^*3のCBZクリアランスへの影響をNONMEM法で数量化した。現在、CBZについはCYP3A5の他glutathione S-transferase (GST)P1,GSTM1,epoxide hydrolaseの遺伝多型とADR発症の関係について総合的に解析中であり、同研究手法をバルプロ酸やゾニサミド等、複数の抗てんかん薬にも拡大して各薬物によるADRの発症機構を検討している。
最終報告書までの計画:3年間の解析結果と収集症例の知見をもとに、Type B ADRの危険因子に関する解析方法、薬物代謝及び代謝酵素の遺伝的多型の意義、それらをどのように診断に応用すればTypeB ADRを回避できるのかについて統括して提言したい。

研究成果

• [文献書誌] Y.Ando, et al.: "Presence of autoantibody against ATTR Val30Met after sequential liver transplantation"Transplant. 73. 751-755 (2002)
• [文献書誌] T.Tajiri, et al.: "Amyloid formation in rat transthyretin (TTR) :effect of oxidative stress"Clini Chim Acta. 323. 129-137 (2002)
• [文献書誌] J.Saruwatari, et al.: "A population phenotyping study on three drug-metabolizing enzymes in Kyushu, Japan, with use of the caffeine test"Clin Pharm Ther. 72. 200-208 (2002)
• [文献書誌] K.Kiyotani et al.: "Twenty one novel single nucreotide polymorphisms (SNIPs) of the CYP2A6 gene in Japanese and Caucasians"Drug Metab Pharmacok. 7. 482-487 (2002)
• [文献書誌] 中川和子, 福島優美: "日本人のQT延長と抗精神病薬"Psychoses. 8. 31 (2002)
• [文献書誌] 中川和子, 石崎高志: "Editorial article-薬物治療と遺伝子多型:Tailor made medicineは可能か"呼吸. 21. 646 (2002)
• [文献書誌] 櫻井眞治, 中川和子: "CYP2C19の遺伝多型に基づいたHelicobacter pyloriの個別化除菌療法"医学のあゆみ. 201. 859-863 (2002)
• [文献書誌] 猿渡淳二, 中川和子, 石崎高志: "遺伝子の個体差が薬効に及ぼす影響一特集:生体側因子が薬効に及ぼす影響"月刊薬事. 45. 125-131 (2002)