オピオイドμ-1受容体にさらなるサブタイプの存在の可能性

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12672220
• 研究機関: 東北薬科大学
• 研究代表者: 櫻田 忍 東北薬科大学, 薬学部, 教授 (30075816)
• キーワード: μopioid / μ1受容体 / endomorphin-1 / endomorphin-2 / D-Pro-endomorphin-1 / D-Pro-endomorphin-2 / β-funaltrexamine / DAMGO

研究概要

牛の脳から単離されたtetrapeptidesであるendomorphin-1(Tyr-Pro-Trp-Phe-NH_2)及びendomorphin-2(Tyr-Pro-Phe-Phe-NH_2)は、μ受容体を介して抗侵害作用を発揮することが行動薬理学的および生化学的手法を用いて証明されている。
一方、μ受容体は生化学的及び薬理学的見地から少なくても2つ以上のsubtypeの存在が推測されているが、これらsubtypeのcloningは示されていない。これまでのμ_1受容体拮抗薬であるnalo xonazine及びμ_1+μ_2受容体拮抗薬であるβ-funaltrexamineを用いてμ受容体のsubtypeを決定する方法が用いられているので、これまでの研究からは、μ_2受容体の特異的な拮抗薬は認められていない。本実験において、endomorphin-1及びendomorphin-2のD-Pro体であるD-Pro-endomorphins (D-Pro-endomorphin-1,D-Pro-endomorphin-2)にはほとんど抗侵害は認められない。脊髄クモ膜下腔内投与によるendomorphin-2の抗侵害作用はD-Pro-endomrphin-1との同時投与によっては何ら変化は認められなかったが、D-Pro-endomorphin-2との併用によって用量依存的な拮抗が認められたのである。これまでの研究で、μ_2受容体のagonistとされているDAMGOおよびendomorphin-1の抗侵害作用に対してのみ拮抗するantagonistは見い出されてはいなかった。しかし、D-Pro-endomorphin-1及びDAMGOの抗侵害作用はendomorphin-1との併用によって、拮抗作用が認められた。これらの結果から、D-Pro-endomorphin-1はμ1受容体の特異的拮抗薬である事が示されたのである。さらに、endomorphin-1及び-2はμ受容体に作用するが、異なったsubtypeに作用している可能性を示唆する結果を得た。

研究成果

• [文献書誌] Shinobu Sakurada: "Synthesis and structure-activity relationships of an orally-available and long-acting analgesic peptide, N^α-amidino-Tyr-D-Arg-Phe-MeβAla-OH (ADAMB)"J. Med. Chem. 45. 5081-5089 (2002)
• [文献書誌] Shinobu Sakurada: "Endomorphin analogues containing D-Pro^2 discriminate different μ-opiod receptor mediated antinociception in mice"Brit. J. Pharmacol. 137. 1143-1146 (2002)
• [文献書誌] Shinobu Sakurada: "Structure-activity relationships (SAR) of [D-Arg^2]dermorphin(1-4) analogues, N^α-amidino-Tyr-D-Arg-Phe-X"Chem. Pharm. Bull. 50. 771-780 (2002)
• [文献書誌] Shinobu Sakurada: "Differential antagonism of endomorphin-1 and endmorphin-2 supraspinal antinociception by naloxonazine and 3-methylnaltrexone"Peptides. 23. 895-901 (2002)
• [文献書誌] Shinobu Sakurada: "D-Pro^2-endomorphin-1 and D-Pro^2-endomorphin-2, respectively, attenuate the anitinociception induced by endomorphin-1 and endomorphin-2 given intrathecally in the mouse"J. Pharmacol. Exp. Ther. 303. 874-879 (2002)
• [文献書誌] Shinobu Sakurada: "Blood-brain barrier transport of a novel μ_1-specific opioid peptide, H-Tyr-D-Arg-Phe-β-ala-OH (TAPA)"J. Neurochem. 84. 1154-1161 (2003)