オピオイドμ-1受容体にさらなるサブタイプの存在の可能性

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12672220
• 研究機関: 東北薬科大学
• 研究代表者: 櫻田 忍 東北薬科大学, 薬学部, 教授 (30075816)
• キーワード: μopioid / μ1受容体 / endomorphin-1 / endomorphin-2 / dynorphinA(1-17) / naloxonazine / β-funaltrexamine / Met-enkephalin

研究概要

Opioid μ受容体は生化学的及び薬理学的見地から、少なくとも2つ以上のsubtypeの存在が推測されている。これまでμ1受容体拮抗薬であるnaloxonazine及びμ1及びμ2受容体拮抗薬であるβ-funaltrexamineを用いてμ受容体のsubtypeを決定する方法が用いられている。これまでμ2受容体の特異的拮抗薬は発見されていなかったが、著者の研究によってD-Pro^2-endomorphin-1が特異的な拮抗薬であることが見出された。μ2 agonistであるDAMGO及びendomorphin-1の拮抗作用は、D-Pro^2-endomorphinの併用により拮抗することが認められた。さらにD-Pro^2-endomorphin-2はDAMGO及びendomorphin-1の抗侵害作用には拮抗しなかった。これまでの著者の研究から、TAPA (Tyr-D-Arg-Phe-β-Ala)はnaloxonazineに対して高感受性であり、μ1受容体agonistであることが認められた(Eur.J.Pharmacol.,486,19-24(2004))。TAPAによって引き起こされる抗侵害作用はD-Pro^2-endomorphin-2によって拮抗されたことから、D-Pro^2-endomorphin-1はμ2受容体及びD-Pro^2-endomorphin-1はμ2受容体及びD-Pro^2-endomorphin-2はμ1受容体拮抗薬であることが示されたのである。

研究成果

• [文献書誌] Shinobu Sakurada: "Synthesis and structure-activity relationships of an orally-available and long-acting analgesic peptide, α- amidino-Tyr-D-Arg-Phe-Me β Ala-OH (ADAMB)"J.Med.Chem.. 5081-5089 (2002)
• [文献書誌] Shinobu Sakurada: "Endomorphin analogues containing D-Pro^2 discriminate different μ-opioid receptor mediated antinociception in mice"Brit.J.Pharmacol. 1143-1146 (2002)
• [文献書誌] Shinobu Sakurada: "Differential antagonism of endomorphin-1 and endmorphin-2 supraspinal antinociception by naloxonazine and 3-methylnaltrexone"Peptides. 895-901 (2002)
• [文献書誌] Shinobu Sakurada: "D-Pro^2-endomorphin-1 and D-Pro^2-endmorphin-2, respectively, attenuate the antinociception induced by endomorphin-1 and endomorphin-2 given intrathecally in the mouse"J.Pharmacol.Exp.Ther. 874-879 (2002)
• [文献書誌] Shinobu Sakurada: "Blood-brain barrier transport of a novel μ1-specific opioid peptide, H-Tyr-D-Arg-Phe-β- Ala-OH(TAPA)"J.Neurochem. 1154-1161 (2003)
• [文献書誌] Shinobu Sakurada: "Differential involvement of μ1-opioid receptor in dermorphin tetrapeptide analogues-induced antinociception"Eur.J.Pharmacol. 19-24 (2004)