薬物代謝酵素CYP2C9遺伝多型の薬物治療学的意義に関する多変量解析

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12672221
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 谷川原 祐介 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (30179832)
• 研究分担者: 森田 邦彦 慶應義塾大学, 医学部, 助教授 (80327717)
• キーワード: CYP2C9 / 薬物代謝酵素 / 遺伝子多型 / ワルファリン / フルバスタチン / 血栓症治療 / 高コレステロール血症治療 / 薬物血中濃度

研究概要

チトクロムP450薬物代謝酵素の一種であるCYP2C9は、CYP2C9^*2およびCYP2C9^*3の2種類の一塩基変異多型(SNP)が知られている。本研究課題では、その遺伝多型の薬物治療学的意義を明らかにするために、主として本酵素により代謝される抗高脂血症薬フルバスタチンおよび抗血液凝固薬ワルファリンを取り上げ、高コレステロール血症治療や血栓症治療の領域におけるCYP2C9遺伝多型と治療効果および体内動態との関係解明を試みた。
まず、CYP2C9遺伝多型の診断に、対立遺伝子特異的増幅法と蛍光プローブ法を組み合わせたTaqMan PCR法を活用し、迅速且つ低コストの検査法を確立した。TaqMan PCR法は、PCR反応のみでタイピングするため、従来法よりはるかに効率的であり、遺伝子診断に要する時間とコストを飛躍的に短縮できる。採血後わずか4時間で数百検体の判定が可能である。さらに、脂質代謝において重要な役割を演じているコレステロールエステル転送タンパク質(CETP)にも遺伝多型の存在が知られていることから、PCR-RFLP法による遺伝子診断法を検討し、臨床に応用しうる検査法を確立した。
一方、CYP2C9を介するフルバスタチン代謝物である5位水酸化体、6位水酸化体および脱イソプロピル化体のそれぞれを精度良く分離定量できる新たなHPLC法を開発した。同様にCYP2C9を介するワルファリンの5位水酸化代謝物の微量定量法をHPLCにより確立した。これらの分析法を用いて、CYP2C9の遺伝多型がフルバスタチンならびにワルファリンの代謝動態に及ぼす影響を調べることが可能となった。次年度は、日本人を対象とした遺伝多型の頻度調査と高脂血症治療、血栓症治療との関係について検討する。

研究成果

• [文献書誌] Takama,H., et al.: "Population pharmacokinetic modeling and model validation of aspicamycin derivative, KRN55OO, in phase 1 study."Cancer Chemotherapy and Pharmacology. (In press).
• [文献書誌] Kita,T., et al.: "CYP2C19 genotype related effect of omeprazole on intragastric pH and anti-microbidal stability."Pharm.Res.. (In press).
• [文献書誌] Sakai, et al.: "CYP2C19 genotype and pharmacokinetics of three proton pump inhibitors in healthy subjects."Pharm.Res.. (In press).
• [文献書誌] Kita,T., et al.: "N-Acetyltransferase 2 genotype correlated with isoniazid acetylation in Japanese tuberculous patients."Biol.Pharm.Bull.. 24・5(in press).
• [文献書誌] Minami,H., et al.: "Phase I study of intravenous PSC-833 and Doxorubicin : Reversal of multidrug resistance."Jpn.J.Cancer Res.. 92・2. 220-230 (2001)
• [文献書誌] Takara,K., et al.: "The novel anticancer drug KRN5500 interacts with, but is hardly transported by, human P-glycoprotein."Jpn.J.Cancer Res.. 91・2. 248-254 (2000)