PCB及びPBrBのメチルスルホン代謝物による内分泌攪乱作用の発現とその作用機序

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12680549
• 研究機関: 静岡県立大学
• 研究代表者: 加藤 善久 静岡県立大学, 薬学部, 講師 (90161132)
• キーワード: PCB / 薬物代謝酵素 / PBrB / 酵素誘導 / メチルスルホン代謝物 / ラット / サイロキシン / UDP-glucuronosyltransferase

研究概要

PCB及びPBrBの(メチルスルホン)MeSO_2誘導体の内分泌系に対する毒性を評価し、その作用メカニズムを明らかにする目的で本研究を行った。
健常人の母乳及び肝臓、野性ホ乳動物の組織中に比較的高濃度に蓄積が認められる3-及び4-MeSO_2-2,2'4',5-tetrachlorobiphenyls(3-及び4-MeSO_2-TetraCBs)など、9種類のMeSO_2-PCBsを合成した。また、2,2',4',5-tetrabromobiphenyl(TetraBrB)、3-及び4-MeSO_2-TetraBrBsを合成した。
全てのMeSO_2-PCBsは、ラット血清中総サイロキシン(total T_4)濃度を低下させ、甲状腺刺激ホルモン濃度を上昇させる作用のあることを明らかにした。さらに、8種類のMeSO_2-PCBsの血清中T_4濃度の低下は、それらが肝臓のUGT1A1及びUGT1A6を誘導し、T_4の代謝を亢進することにより引き起こされることを明らかにした。
3-MeSO_2-TetraBrBは、7-ペントキシ、7-ベンジロキシ及び7-エトキシレゾルフィンO-脱アルキル化酵素、CYP2B1、CYP2B2、CYP2C6及びCYP3A2を誘導し、その誘導作用は用量に依存していた。この酵素誘導能力は母化合物の数千倍、3-MeSO_2-TetraCBの数倍、phenobarbital(PB)の1,000〜2,000倍であり、3-MeSO_2-TetraBrBは極めて強力なPB型の酵素誘導作用を持つことが明らかとなった。一方、4-MeSO_2-TetraBrBは酵素誘導作用をほとんど持たなかった。また、TetraBrB及び3-MeSO_2-TetraBrB投与後の肝臓中MeSO_2濃度と酵素誘導効果とを比較検討した結果から、TetraBrBの酵素誘導作用には、その3-MeSO_2代謝物が大きく寄与していることが明らかとなった。

研究成果

• [文献書誌] Yoshihisa Kato: "3-Methylsulfonyl-2,2',4',5-tetrabromobiphenyl, a metabolite of 2,2',4',5-tetrabromobiphenyl induces CYP2B1/2 in rats"Organohalogen Compounds. 49. 209-212 (2000)
• [文献書誌] Yoshihisa Kato: "In vivo metabolism of 2,2',4',5,5'-pentachlorobiphenyl and its inductive activity of drug-metabolizing enzymes : Species difference between rats and mice"Organohalogen Compounds. 49. 213-216 (2000)
• [文献書誌] Yoshihisa Kato: "2,2',4',5-Tetrabromobiphenyl metabolite, 3-MeSO_2-2,2',4',5-tetrabromobi-phenyl is a potent inducer of CYP2B1/2"J.Toxicol.Sci.. 25. 312 (2000)
• [文献書誌] Yoshihisa Kato: "In vivo metabolism of 2,2',4',5,5'-pentachlorobiphenyl and its inductive activity of drug-metabolizing enzymes : Species difference between rats and mice"J.Toxicol.Sci.. 25. 313 (2000)
• [文献書誌] Yoshihisa Kato: "Reduction of serum thyroxine concentrations by methylsulfonyl metabolites of tetra-, penta- and hexachlorinated biphenyls in male Sprague-Dawley rats"Chemosphere. 40. 1233-1240 (2000)
• [文献書誌] Yoshihisa Kato: "The induction of hepatic microsomal UDP-glucuronosyltransferase by the methylsulfonyl metabolites of polychlorinated biphenyl congeners in rats"Chem.-Biol.Interact.. 125. 107-115 (2000)