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Notch受容体(Notch)を介する情報伝達系(Notch情報伝達系)は、細胞間の直接的接触による情報伝達に機能しており、多様な細胞運命の決定を制御している。Notchとそのリガンドは、1回貫通型膜タンパク質である。リガンドの結合によってNotchが活性化されると、Notchが膜貫通ドメイン内で切断され、その細胞内ドメインが細胞膜から遊離して細胞核に移動することで、情報が伝達される。Notchの活性化機構を理解するためには、この切断機構を解明することが重要であると考えられるが、関与するプロテアーゼの実体を含めて、理解されていない点がおおい。
Notch活性化にともなう切断で機能するプロテアーゼは、家族性アルツハイマーの原因遺伝子の産物であるβ-アミロイド前駆体タンパク質(APP)を切断するγ-secretase(分子レベルの実体は不明)と同一であると推定されている。したがって、γ-secretase-様プロテアーゼ遺伝子の突然変異体を同定し、同遺伝子をクローン化できれば、切断やその調節機構も含めた、Notchの活性化機構やAPPの産生機構が明らかにできるはずである。
本研究計画では、ショウジョウバエを用いて、このγ-secretase-様プロテアーゼ遺伝子の突然変異体を、表現型を指標とした遺伝的スクリーンによる同定を試みた。その結果、Notch情報伝達系の活性化に必須な新規遺伝子の突然変異体として、neuroticを同定した。neuroticがγ-secretase-様プロテアーゼ遺伝子の突然変異体の有力候補であると考え、neuroticのゲノム上の位置を正確に決定することで、同遺伝子のクローン化をおこなっている。
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