2000 年度実績報告書

タウオパチー患者脳のタウ蛋白における異常修飾の検索、同定。

研究課題

研究課題/領域番号	12680727
研究機関	東京大学
研究代表者	長谷川成人東京大学, 大学院・薬学系研究科, 講師 (10251232)
研究分担者	岩坪威東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (50223409)
キーワード	アルツハイマー病 / タウ / FTDP-17 / 微小管 / タウオパチー / 前頭側頭型痴呆 / p35 / PHF
研究概要	アルツハイマー病、Pick病、皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺等の痴呆を呈する神経変性疾患では微小管結合蛋白質の一種であるタウ蛋白の病理像が観察され、これらタウ蛋白の異常蓄積がみられる変性疾患をタウオパチーと称する。タウオパチーの一種である家族性の前頭側頭葉型痴呆(FTDP-17)の患者にタウ遺伝子の変異が発見され、これまでに15種類以上のタウの変異が同定されてきた。わが国においても前頭側頭型痴呆患者にいくつかのタウ遺伝子の変異が発見され、申請者は患者脳の可溶性及び蓄積タウの生化学的解析を行なった。その結果、Exon10+12位のイントロン変異、N279Kのミスセンス変異により、可溶性タウの4リピートタウの割合が増加すること、患者脳に4リピートタウが蓄積することを確認した。また、新たに発見された新しいミスセンス変異(G389R,K257T)について、部位特異的突然変異により変異を導入し、リコンビナント蛋白を調製してその微小管重合促進能を調べた。その結果、いずれの変異タウも野性型よりも微小管を重合する能力が低いことを明らかにし、タウの機能変化がタウ蓄積を誘導し神経変性をおこす可能性を示した。タウをリン酸化する酵素Cdk5の活性化因子p35の分解がアルツハイマー病で亢進していることが報告されたため、これを確かめるために死後時間の短い剖検脳のp35、Cdk5について生化学的解析を行なった。その結果、正常脳とアルツハイマー病脳の間でp35の分解に大きな違いは認められなかった。さらにラットを用いた実験から、p35は死後数時間内の比較的短い時間でp25へ分解されることを見出し、p35からp25への分解は死後変化によるものがほとんどであることを明らかにした。

研究成果

(6件)

すべてその他

すべて文献書誌 (6件)

[文献書誌] Murrell,J.R.,Spillantini,M.G.,Zolo,P.,Guasselli,M.,Smith,M.J.,Hasegawa,M., et al: "Tau gene mutation G389R causes a tauopathy with abundant Pick body-like inclusions and axonal deposits."J.Neuropathol.Exp.Neurol.. 58. 1207-1226 (1999)
[文献書誌] Wakabayashi,K.,Fukushima,T.,Koide,R.,Horikawa,Y.,Hasegawa, et al.: "Juvenile-onset generalized neuroaxonal dystrophy (Hallervorden-Spats disease) with diffuse neurofibrillary and Lewy body pathology."Acta Neuropathol.. 99. 331-336 (2000)
[文献書誌] Yasuda,M.,Takamatsu,J.,D'Souza,I.,Crowther,R.A.,Kawamata,T.,Hasegawa,M., et al.: "A novel mutation at position +12 in the intron following exon 10 of the tau gene in familial frontotemporal demetia (FTD-Kumamoto)."Ann.Neurol.. 47. 422-429 (2000)
[文献書誌] Arima,K.,Kowalska,A.,Hasegawa,M., et al.: "Two brothers with frontotemporal demetia and parkinsonism with an N279K mutation of the tau gene."Neurology. 54. 1787-1795 (2000)
[文献書誌] Pickering-Brown,S.,Baker,M.,Yen,S-H.,Liu,W-K.,Hasegawa,M., et al: "Pick's disease is associated with mutations in the tau gene."Ann Neurol.. 48. 859-867 (2000)
[文献書誌] Taniguchi, et al and Hasegawa,M.: "Calpain-mediated degradation of p35 to p25 in postmortem human and rat brain."FEBS Lett.. 489. 46-509 (2001)

2000 年度 実績報告書

タウオパチー患者脳のタウ蛋白における異常修飾の検索、同定。

研究代表者

長谷川 成人 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 講師 (10251232)

研究成果

[文献書誌] Murrell,J.R.,Spillantini,M.G.,Zolo,P.,Guasselli,M.,Smith,M.J.,Hasegawa,M., et al: "Tau gene mutation G389R causes a tauopathy with abundant Pick body-like inclusions and axonal deposits."J.Neuropathol.Exp.Neurol.. 58. 1207-1226 (1999)

[文献書誌] Wakabayashi,K.,Fukushima,T.,Koide,R.,Horikawa,Y.,Hasegawa, et al.: "Juvenile-onset generalized neuroaxonal dystrophy (Hallervorden-Spats disease) with diffuse neurofibrillary and Lewy body pathology."Acta Neuropathol.. 99. 331-336 (2000)

[文献書誌] Yasuda,M.,Takamatsu,J.,D'Souza,I.,Crowther,R.A.,Kawamata,T.,Hasegawa,M., et al.: "A novel mutation at position +12 in the intron following exon 10 of the tau gene in familial frontotemporal demetia (FTD-Kumamoto)."Ann.Neurol.. 47. 422-429 (2000)

[文献書誌] Arima,K.,Kowalska,A.,Hasegawa,M., et al.: "Two brothers with frontotemporal demetia and parkinsonism with an N279K mutation of the tau gene."Neurology. 54. 1787-1795 (2000)

[文献書誌] Pickering-Brown,S.,Baker,M.,Yen,S-H.,Liu,W-K.,Hasegawa,M., et al: "Pick's disease is associated with mutations in the tau gene."Ann Neurol.. 48. 859-867 (2000)

[文献書誌] Taniguchi, et al and Hasegawa,M.: "Calpain-mediated degradation of p35 to p25 in postmortem human and rat brain."FEBS Lett.. 489. 46-509 (2001)

2000 年度実績報告書

長谷川成人東京大学, 大学院・薬学系研究科, 講師 (10251232)