| 研究課題/領域番号 |
12680756
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
神経化学・神経薬理学
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| 研究機関 | 京都大学 (2001)
愛媛大学 (2000) |
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研究代表者 |
三谷 章 京都大学, 医療技術短期大学部, 教授 (50200043)
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| 研究分担者 |
田中 光一 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (80171750)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2001
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| キーワード | グルタミン酸神経毒性 / 脳虚血 / グルタミン酸トランスポーター / グリア細胞 / 海馬CA1野 / マイクロダイアリシス / ノックアウトマウス / GLT-1 |
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| 研究概要 |
細胞外グルタミン酸濃度を低いレベルに維持しているグルタミン酸トランスポーターが虚血時には逆輸送を起こし、虚血性ニューロン死発生の一因となっている可能性がin vitroの系で示唆される。本研究では、脳虚血時のグルタミン酸トランスポーターの動態を、最近我々が遺伝的操作により開発したグリア型グルタミン酸トランスポーターGLT-1が欠損したGLT-1KOマウスを用いて個体レベルで検索した。
マイクロダイアリシスプローブをGLT-1KOおよび野生型マウスの海馬CA1野に装着し、脳虚血を負荷した。虚血中の細胞外グルタミン酸を透析回収し、酵素的サイクリング法にて測定した。さらに、発生したニューロン死を組織学的に解析した。虚血前および虚血開始5分間において、GLT-1KOマウスでは野生型と比べて有意に高いグルタミン酸濃度上昇が観察され、GLT-1KOマウスでは遅発性ニューロン死が発生した。虚血時間を延長すると、虚血開始7.5分以後では、野生型マウスでのグルタミン酸レベルがGLT-1KOマウスのレベルよりも高くなり、GLT-1KOおよび野生型マウスの海馬CA1野で急性ニューロン死が溌生した。
以上の結果から、1.グリア細胞グルタミン酸トランスポーターは、通常の脳内においてグルタミン酸を取り込み、細胞外グルタミン酸レベルが毒性を発揮しないように低レベルに維持し、ニューロン保護的に機能している.2.虚血初期においては、グリア細胞グルタミン酸トランスポーターは、グルタミン酸を取り込み、ニューロンを遅発性ニューロン死から保護するように機能している.3.虚血状態が延長すると、グリア細胞グルタミン酸トランスポーターは逆輸送を起こしグルタミン酸を排出するようになり、細胞外グルタミン酸レベルを毒性レベルまで上昇させ、急性ニューロン死を生じさせるように機能していることが明らかとなった。
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