ドーパミン情報伝達系、特にドーパミンD1シグナル増幅系分子機構の解析

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12680763
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 西 昭徳 久留米大学, 医学部, 講師 (50228144)
• 研究分担者: 東 英穂 久留米大学, 医学部, 教授 (10098907)
• キーワード: 線条体 / ドーパミン / 細胞内情報伝達系 / リン酸化 / DARPP-32 / Cdk5

研究概要

線条体ではドーパミンにより制御される蛋白DARPP-32(dopamine-and cAMP-regulated phosphoprotein of Mr 32kDa)が選択的に発現している。
DARPP-32はプロテインキナーゼA(PKA)によりThr34残基がリン酸化されるとプロテインフォスファターゼ1(PP-1)活性抑制蛋白として作用する。一方、DARPP-32は神経型サイクリン依存性キナーゼ(Cdk5)によってThr75残基がリン酸化され、Thr75残基リン酸化DARPP-32はPKA抑制蛋白と作用する。線条体神経細胞においてドーパミンD1レセプターを介するPKAシグナルはThr75残基リン酸化DARPP-32により抑制的に調節を受けており、Cdk5によるDARPP-32リン酸化調節機構の解明はドーパミン細胞内情報伝達系を理解するために極めて重要である。本研究では、主としてドーパミンによるDARPP-32/Thr75残基リン酸化調節機構の解析を行った。ドーパミンD1レセプターは、PKA活性化を介してThr75残基リン酸化レベルを低下させた。薬理学的解析で、PKAはプロテインフォスファターゼ2A(PP-2A)を活性化しThr75残基脱リン酸化過程を促進することが明らかになった。現在、PKAによるPP-2A活性メカニズムを解析中である。総括すると、線条体神経細胞では"PKA活性化はPP-2AによるDARPP-32/Thr75残基脱リン酸化の促進を介してPKA抑制系を取り除き、PKA基質をより効率良くリン酸化する"というドーパミンD1シグナル増幅機構が機能していることが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Nishi A: "Amplification of dopaminergic signaling by a positive feedback loop"Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 97. 12840-12845 (2000)
• [文献書誌] Higuchi E: "Phosphorylation of protein phosphatase-1 inhibitors, inhibitor-1 and DARPP-32, in renal medulla"Eur.J.Pharmacol.. 408. 107-116 (2000)
• [文献書誌] Bibb JA: "Effects of chronic exposure to cocaine are regulated by the neuronal protein Cdk5"Nature. 410. 376-380 (2001)
• [文献書誌] Bibb JA: "Phosphorylation of Protein Phosphatase Inhibitor-1 by Cdk5"J.Biol.Chem.. 276. 14490-14497 (2001)
• [文献書誌] Liu F: "Regulation of cyclin-dependent kinase 5 and casein kinase 1 by metabotropic glutamate receptors"Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 98. 11062-11068 (2001)
• [文献書誌] Matsuyama S: "Neurotensin regulates DARPP-32 Thr34 phosphorylation in neostriatal neurons by activation of dopamine D1-type receptors"J.Neurochem.. (in press). (2002)
• [文献書誌] Nishi A: "Regulation of DARPP-32 dephosphorylation at PKA-and Cdk5-sites by NMDA and AMPA receptors : distinct roles of calcineurin and protein phosphatase-2A"J.Neurochem.. (in press). (2002)