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線条体ではドーパミンにより制御される蛋白DARPP-32(dopamine-and cAMP-regulated phosphoprotein of Mr 32kDa)が選択的に発現している。DARPP-32はプロテインキナーゼA(PKA)によりThr34残基がリン酸化されるとプロテインフォスファターゼ1(PP-1)活性抑制蛋白として作用する。一方、DARPP-32は神経型サイタリン依存性キナーゼ(Cdk5)によってThr75残基がリン酸化され、Thr75残基リン酸化DARPP-32はPKA抑制蛋白と作用する。線条体神経細胞においてドーパミンD1レセプターを介するPKAシグナルはThr75残基リン酸化DARPP-32により抑制的に調節を受けており、Cdk5によるDARPP-32リン酸化調節機構の解明はドーパミン細胞内情報伝達系を理解するために極めて重要である。本研究では、主としてドーパミンによるDARPP-32/Thr75残基リン酸化調節機構の解析を行った。ドーパミンD1レセプターは、PKA活性化を介してThr75残基リン酸化レベルを低下させた。薬理学的解析で、PKAはプロテインフォスファターゼ2A(PP-2A)を活性化しThr75残基脱リン酸化過程を促進することが明らかになった。現在、PKAによるPP-2A活性メカニズムを解析中である。総括すると、線条体神経細胞では"PKA活性化はPP-2AによるDARPP-32/Thr75残基脱リン酸化の促進を介してPKA抑制系を取り除き、PKA基質をより効率良くリン酸化する"というドーパミンD1シグナル増幅機構が機能していることが示唆された。
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