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記憶学習機構の解明は現代の神経科学において基礎的ではあるが、最も魅力的な問題である。記憶が神経の柔軟性-神経可塑性-により形成されることは疑問の余地がなく、その機構を解明すべく様々な系を用いて神経可塑性に関する多くの研究が行われてきた。我々は小脳の長期抑圧(long-term depression、LTD)を神経可塑性のモデルとして用い、その分子機構を解析した。数多くの分子が小脳LTDの惹起に関与するが、この研究では特にLTD惹起に必須の役割を果たすNO(一酸化窒素)に着目し、NOにより開始される情報伝達系の生理的役割について詳細に解析した。
我々はすでにNO-cGMP-PKG(cGMP依存性プロテインキナーゼ)の下流因子として、プルキンエ細胞に特異的なPKG基質G-substrateに着目し、その分子クローニング及びその特徴付けを行い、リン酸化型G-substrateがプロテインホスファターゼ-1及び-2Aの強力な阻害剤として作用することを見い出した。さらに、G-substrate遺伝子の構造を決定し、その情報をもとに、今回、G-substrate遺伝子欠損マウスを作出し、その表現型の基礎的解析を行った。遺伝子をホモに欠損したマウスの生殖機能、体重、体型などは見かけ上正常であった。しかし、電気生理学的解析を行ったところ、G-substrate遺伝子をホモに欠損したマウスでは小脳切片のLTDが消失していることが観察された。これはNOの下流でPKGの基質となるG-substrateが、LTD惹起に重要な役割りを果たすことを示唆している。今後、G-substrate遺伝子欠損が小脳依存性の学習、LTD依存性の学習におよぼす影響を解析することで、G-substrateの神経可塑性、そして、記憶学習機構における生理的役割を明らかにすることができるであろう。
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