珪酸塩化合物により惹起されるヒト免疫異常の解析

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12770183
• 研究機関: 川崎医科大学
• 研究代表者: 友国 晶子 川崎医科大学, 医学部, 助手 (30278957)
• キーワード: 珪肺症 / 抗Fas自己抗体 / epitope mapping / apoptosis / 自己免疫 / 珪酸塩化合物

研究概要

産業医学の分野で、その原因がSiO_2を骨格に持つ珪酸塩化合物への曝露と考えられる自己免疫疾患を呈する症例群がある。特に、珪肺症における強皮症やSLEなどの合併は有名であるが、その発症機序は明らかではない。昨年度、珪肺症症例における自己抗体の高頻度の出現に着目し、アポトーシス関連因子に対する自己抗体を調べたところ、抗Fas自己抗体が自己免疫疾患の症状を伴わない珪肺症症例血清中で確認された。そこで本年度は、この抗Fas自己抗体がFas分子のどの部位と反応するかを調べるために、SPOTsメンブレンを用いたepitope mappingを行い、さらにWestern blottingによりイムノグロブリン(Ig)サブクラスの解析も行った。その結果、Fas分子上のepitopeは各人に複数存在し認識部位はほぼ共通していたが、健常人に比べて珪肺症症例で多数確認された。細胞外領域におけるepitopeは、3つのシステイン残基に富む領域に集中しており、これらのepitopeの中にはFas ligand(FasL)との結合に重要とされるアミノ酸を含んでいるものもあり、この抗Fas自己抗体がFas/FasL interactionを阻害する可能性が考えられた。また、細胞内領域ではepitopeはすべてdeath domainに存在し、珪肺症症例で確認されたepitopeの1つにはFADD(Fas associating protein with death domain)との結合に関係しているアミノ酸が含まれていたことより、この抗Fas自己抗体のFas/FADD interactionへの関与が考えられた。抗Fas自己抗体のIgサブクラス解析では、IgG1〜4,IgM, IgAの6種類すべてのIgが健常人および珪肺症症例で確認され、主要なIgは健常人ではIgMおよびIgA、珪肺症症例ではIgG1であると思われた。今後、この抗Fas自己抗体によるアポトーシスの調節機能への影響について、さらに検討していく必要があると思われる。

研究成果

• [文献書誌] Tomokuni A: "Detection of anti-topoisomerase I autoantibody in patients with silicosis"Environ. Health Prev. Med.. (In Press). (2002)
• [文献書誌] Guo Z-Q: "Reduced expression of the survivin gene in PBMC from silicosis patients"Kawasaki Med. J.. (In Press). (2002)
• [文献書誌] Ueki A: "Different distribution of HLA class II alleles in anti-topoisomerase I autoantibody responders between silicosis and systemic sclerosis patients, with a common distinct amino acid sequence in the HLA-DQB1 domain"Immunobiol.. 204・4. 458-465 (2001)
• [文献書誌] Ueki A: "Autoantibodies detectable in the sera of silicosis patients. The relationship between the anti-topoisomerase I antibody response and HLA-DQB1^*0402 allele in Japanese silicosis patients"Sci. Total Environ.. 270・1-3. 141-148 (2001)
• [文献書誌] Ueki A: "Is the anti-topoisomerase I autoantibody response associated with a distinct amino acid sequence in the HLA-DQB1 domain?"Arthritis & Rheumatism. 44・2. 491-492 (2001)
• [文献書誌] Ueki H: "Antidesmoglein autoantibodies in silicosis patients with no bullous diseases"Dermatology. 202・1. 16-21 (2001)
• [文献書誌] 植木絢子: "珪肺症患者に見られた抗TopoisomeraseI自己抗体とHLA DQB1 alleles"職業アレルギー. 7・2. 43-48 (2000)
• [文献書誌] Otsuki T: "Reduced expression of the inhibitory genes for Fas-mediated apoptosis in silicosis patients"J. Occup. Health. 42・4. 163-168 (2000)
• [文献書誌] Otsuki T: "Molecular and cellular biological aspects of immunological disorders found in silicosis"Int. J. Mol. Med.. 6(s1). 162 (2000)
• [文献書誌] Otsuki T: "Detection of alternatively spliced variant messages of Fas gene and mutational screening of Fas and Fas ligand coding regions in peripheral blood mononuclear cells derived from silicosis patients"Immunol. Lett.. 72・2. 137-143 (2000)
• [文献書誌] Otsuki T: "Parameters related to Fas-mediated apoptosis are usable for early detection of the immunological disorders in silicosis patients"J. UOEH. 22suppl.. 242-249 (2000)
• [文献書誌] Otsuki T: "Over-expression of the decoy receptor 3 (DcR3) gene in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) derived from silicosis patients"Clin. Exp. Immunol.. 119・2. 323-327 (2000)