汎発性強皮症患者におけるTGFβおよびTGFβレセプター発現に関する研究

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12770466
• 研究機関: 聖マリアンナ医科大学
• 研究代表者: 川上 民裕 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 助手 (20297659)
• キーワード: TGFβ1、2、3 / TGFβレセプターI型、II型 / 免疫組織化学染色 / 汎発性強皮症 / CREST症候群 / 皮膚癌 / 膠原線維 / in situ hybridization法

研究概要

我々は、汎発性強皮症患者皮膚線維芽細胞におけるTGFβレセプターI型、II型の発現量は2倍増加、I型コラーゲンは3倍上昇するのを明らかにし、TGFβレセプターがそのオートクライン制御を活性化させ、これを介してTGFβの働きが増強し、コラーゲン産生を刺激すると推測した。これをうけて、汎発性強皮症患者におけるin vivo系でのTGFβ及びTGFβレセプターの発現を検索した。様々な病期の強皮症患者より、前腕伸側の皮膚生検を採取した。加えて、皮膚内の石灰沈着が顕著な汎発性強皮症(CREST症候群)の患者皮膚や、真皮における異常膠原線維が表皮へ穿孔する病理組織像が特色であるReactive perforating collagenosisの皮疹部生検も併せて施行した。各標本はOCT包埋固定後、脱パラフィン、内因性ペルオキシダーゼ除去し、一次抗体としてTGFβ1、2、3及びTGFβレセプターI型、II型、二次抗体にビオチン標識抗ウサギIgGを使用したABC法で発色させる免疫組織化学染色を行い、その組織内発現を観察した。汎発性強皮症患者では発症3年以内の標本で、TGFβ1、3及びTGFβレセプターI型、II型が真皮線維芽細胞や増生する膠原線維に過剰発現した。これは強皮症の病因の一つであるコラーゲンの過剰産生、沈着が、TGFβシグナル伝達経路と深く関与する我々の報告と一致する所見である。また、CREST症候群では石灰沈着塊周囲に特にTGFβ3が増強を示した。これより、汎発性強皮症でときにみられる石灰沈着の機序に、TGFβ3が関連する可能性が示された。一方、Reactive perforating collagenosisでは真皮上層の特に穿孔する膠原線維束周囲で、TGFβ1、3が過剰発現した。この所見は、本症の病態にTGFβが関与することを示唆させる。他に、Bowen病、Paget病などの表皮内癌や汗孔角化症などの前癌状態の病変部標本でも免疫組織化学染色を試みたところ、癌細胞内にTGFβ1、3が増強する所見を認め、それぞれの発癌メカニズムと何らかの関連があることを伺わせた。次いで、in situ hybridization法にてTGFβ1、2、3及びTGFβレセプターI型、II型の染色性を施行し、皮膚癌発生機序にこれらのサイトカインが介入することを示した。

研究成果

• [文献書誌] Tamihiro Kawakami, Yoshinao Soma, Masako Mizoguchi, et al.: "Overexpression of TGF β_3 Immunohistochemical Staining in Extramammary Paget's Disease, but Downregulated Expression in Bowen's Disease"International Journal of Dermatology. 40. 262-267 (2001)
• [文献書誌] Tamihiro Kawakami, Yoshinao Soma, Masako Mizoguchi, et al.: "Analysis of p53, p21^<waf1/cip1> and TGFβ_3 Immunohistochemical Staining in Bowen's Disease"Dermatology. 202. 9-15 (2001)
• [文献書誌] Tamihiro Kawakami, Hironobu Ihn, Weidong Xu, Edwin Smith, et al.: "Increased Expression of TGFβ Receptors by SSc Fibroblasts : Evidence for Contribution of Autocrine TGFβ Signaling to SSc Phenotype"The Journal of Investigative Dermatology. 110. 47-51 (1998)
• [文献書誌] Tamihiro Kawakami, Ryuzo Saito, Kei Takahashi: "Overexpression of p21^<Waf1/Cip1> Immunohistochemical Staining in Bowen's Diseases, but not in Disseminated Superficial Porokeratosis"British Journal of Dermatology. 141. 647-651 (1999)
• [文献書誌] Tamihiro Kawakami, Yoshinao Soma, Masako Mizoguchi, et al.: "Immunohistochemical Expression of TGFβ_3 In calcinosis in a Patient with systemic Sclerosis and CREST Syndrome"British Journal of Dermatology. 143. 1098-1100 (2000)
• [文献書誌] Tamihiro Kawakami, Yoshinao Soma, Masako Mizoguchi, et al.: "Immunohistochemical Analysis of TGFβ_3 Expression in Acquired reactive Perforating Collagenosis"British Journal of Dermatology. 144. (2001)
• [文献書誌] 川上 民裕: "家庭医学大百科 皮膚科"永岡書店 南谷幹夫、北村蓉子. 52 (2001)
• [文献書誌] 川上 民裕, 溝口 昌子: "アトピー性皮膚炎の治療法"臨床成人病. 816-818 (2001)