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金(Au)を含む抗リウマチ薬Auranofin、Aurothioglucose、Aurothiomalateは、転写因子AP-1およびNF-κBの活性を抑制することによって、TNF-α、Interleukin-1、Interleukin-6などの炎症性サイトカインの発現を転写レベルで抑制し、その抗炎症作用を発揮すると考えられてきた。
一方、われわれは、抗リウマチ性金製剤の転写因子に対する全く逆の効果、すなわち、幅広い種類の細胞において転写因子bzip型転写因子Nrf2の転写活性が特異的にかつ非常に強く活性化されることを見い出した。
本研究においては、まず、Nrf2が活性化されることにより、heme oxygenase-1やグルタチオン合成酵素であるγ-glutamylcysteine synthetaseなどの一連の抗酸化ストレスタンパク質群の発現が誘導されることをまずあきらかにした。これらのタンパク質群は、リウマチを含む炎症反応において重大な役割を果たしている活性酸素を除去するはたらを持ち、抗炎症作用があることが近年あきらかにされつつある。したがって、Nrf2を介した抗酸化ストレスタンパク質群の発現誘導は、これらの薬剤の抗炎症作用の少なくとち一部を担っているものと思われる。また、Nrf2は別のbzip型転写因子Small Mafとヘテロ2量体を形成してこれらの遺伝子群の発現を誘導していることがわかった。この活性化のメカニズムの解明が今後の最重要の課題であると考えている。
また、Nrf2の活性化と前記サイトカイン類の発現抑制との関係は現在検討中であり、これも次年度以降の課題である。
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