卵巣癌の腹水産生・腹膜播種のメカニズムとその制御

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12770923
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 西川 鑑 札幌医科大学, 医学部, 講師 (70295351)
• キーワード: 卵巣癌 / 腹水 / 播種 / Vascular endothelial growth factor (VEGF) / GnRH agonist / flt-1

研究概要

3種のヒト卵巣癌細胞株HTBOA, HNOA, AMOC-2における遺伝子発現をNorthern blot, RT-PCR法により解析した.それらの細胞生物学的特性を解析するためにヌードマウスを用いたヒト卵巣癌腹水モデルを作成した。その結果,AMOC-2では、血管新生因子であるVascular endothelial growth factor (VEGF)の発現はみられなかったが、E-Cadherinは発現していた。この細胞はIn vivoでは腹水産生がみられず、単一の大きな腫瘍を腹腔内に形成した。VEGFを発現するHTBOAとHNOAはマウスに著明な腹水を形成した。HNOAはE-Cadherinの発現がみられず早期に腹膜播種病変を形成した。これらの結果からVEGFは卵巣癌の腹水産生に関与し、E-Cadherinは腹膜播種病変の形成に関与していることが示唆された。さらにCMVプロモーターをもつpcDNA3に組み込んだVEGFのアンチセンスプラスミドを作成しHTBOA細胞に遺伝子導入した。その結果、腹水産生を短期的に抑制することができた。
さらにHTBOAの分子生物学的特性を解析するために、VEGFレセプターのflt-1,KDRの発現を調べた。HTBOAはflt-1を発現しており、VEGFアンチセンスにより増殖抑制がかかることよりVEGFのautocrine loopの存在が示唆された。
また、HTBOAにおけるVEGF発現のホルモン調節についても検討した。HTBOAはゴナドトロピン放出ホルモンレセプター(GnRH-R)を発現しており、GnRHアゴニスト投与による腹水産生の抑制効果をマウスモデルを用いて検討した。その結果、GnRHアゴニスト投与により腹水産生の抑制が見られた。これが、GnRH-Rを介した直接作用かエストラジオールの抑制によるものかは現在検討中である。

研究成果

• [文献書誌] H.Henmi, et al.: "Lysyl Oxidase and MMP-2 Expression in Dehydroepiandrosterone-Induced Polycystic Ovary in Rats"Biol Reprod. 64. 157-162 (2001)
• [文献書誌] A.Nishikawa, et al.: "p53 Polymorphism (codon-72) has no correlation with the development and the clinical features of cervical cancer"Int J Gynecol Cancer. 10. 402-407 (2000)
• [文献書誌] A.Nishikawa, et al.: "Expression of various matrix proteases and ets family transcriptional factors in ovarian cancer cell lines : correlation to invasive potential"Gynecol Oncol. 79. 256-263 (2000)
• [文献書誌] Y.Nishioka, et al.: "A single nucleotide polymorphism in the matrix metalloproteinase-1 promoter in endometrial carcinomas"Jpn J Cancer Res. 91. 612-615 (2000)
• [文献書誌] 西川 鑑: "頸癌診療の最前線:子宮頸癌の臨床像とHPV感染"産婦人科治療. 82. 144-151 (2001)
• [文献書誌] 西川 鑑: "特集:胎児・新生児異常の新しい周産期管理 前期破水における膣内細菌叢検査の意義"産婦人科の世界. 52. 35-41 (2000)
• [文献書誌] T.Endo, et al.: "Cyclic changes in the expression of mRNAs of vascular endothelial growth factor, its receptors Flt-1 and KDR/Flk-1, and Ets-1 in human corpora lutea"Fertil.Steril.. 76. 762-768 (2001)
• [文献書誌] 水元久修: "子宮筋腫合併不妊症例における子宮筋腫核出術の意義"日本不妊学会雑誌. 46. 151-154 (2000)
• [文献書誌] 寺本瑞絵: "膣内微生物と早産・前期破水の関連について-1,000例の膣内細菌の解析"産婦人科の実際. 50. 1243-1248 (2001)
• [文献書誌] Iwasaki, M., et al.: "Anti-invasive effect of MMI-166, a new matrix metalloproteinase (MMP) inhibitor, in cervical carcinoma cell lines"Gynecol.Oncol.. (In print).
• [文献書誌] 工藤隆一, 西川 鑑: "膣式子宮筋腫核出術 産婦人科手術のコツ その創意と工夫を伝承する"メジカルビュー社. 62-63 (2001)