舌癌の発生と進展におけるSPARCの役割

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12771135
• 研究機関: 神奈川歯科大学
• 研究代表者: 加藤 靖正 神奈川歯科大学, 歯学部, 講師 (50214408)
• キーワード: SPARC / 血管新生 / Tumorigenesis / VEGF / 舌癌

研究概要

SPARC/osteonectinは、分子量43000の細胞外基質である。近年、種々の癌細胞においてSPARC発現が亢進していることが報告されている。頭頸部由来の扁平上皮癌細胞株20種についてSPARC mRNA発現をRT-PCR法にて調べたところ、舌癌8株全てに発現が認められた。その他の癌細胞では、喉頭癌1/2例、中咽頭癌2/3例、下咽頭癌0/1例、上顎洞癌1/3例、口腔底癌1/2例にSPARC mRNA発現が認められた。次に、臨床検体29例(舌癌16例、上咽頭癌9例、異形成4例)を用いて、SPARCの発現を免疫組織学的に検索した。舌癌におけるSPARCは、stageI-IIで43%、stageIII-IVで67%であり、特に隣接している血管内皮細胞での陽性率は、stageI-IIで57%、stageIII-IVで、78%と高値を示した。SPARC由来のKGHKモチーフが、血管新生を誘導することが知られていることから、SPARCは血管新生を介して癌の進展に関わると考えられた。そこで、この可能性を立証する為に、SPARCノックアウトマウスを用いて、まず、DMBAとTPAによる皮膚の2段階発癌モデルにより腫瘍を形成させ腫瘍の増殖について比較したところ、形成された腫瘍の体積は、SPARCノックアウトマウスで統計学的に優位に小さかった。一方、血管内皮細胞からのSPARC合成の誘導機構を調べる為、VEGF、bFGF、TGF-β、IL-1βによる影響を調べたところ、これら4種の因子によってSPARCの合成が上昇することが明かとなった。特に、VEGFは舌癌において比較的合成能が高いことが知られているため舌癌に隣接した血管内皮細胞からのSPARC合成には、VEGFが重要な役割を演じていることが示唆された。さらに高転移性で知られているB16メラノーマとその亜株を用いた検索より、転移性の高いB16-F10細胞やB16-BL6細胞自身においてSPARC発現が高く、B16-F1や親株では、低いことが見い出された。以上のことから舌癌のインビボでの腫瘍の増殖にはSPARCが血管新生のステップで重要な役割を担っていることが示唆され、さらにSPARCの供給源としては、宿主の血管内皮細胞からのSPARC合成を癌細胞が誘導する場合と癌細胞から供給してしまう2つの可能性があることが考えられた。

研究成果

• [文献書誌] Kato Y,Frankenne F,Noel A,Sakai N,Nagashima Y,Koshika S,Miyazaki K,and Foidart J-M: "High production of SPARC/osteonectin/BM-40 in mouse metastatic B16 melanoma cell lines."Pathology & Oncology Research. 6. 24-26 (2000)
• [文献書誌] Baba Y,Tsukuda M,Mochimatsu I,Furukawa S,Kagata H,Nagashima Y,Koshika S,Imoto M,and Kato Y: "Cytostatic effect of inostamycin, an inhibitor of cytidine 5′-diphosphate 1,2-diacyl-sn-glycerol (CDP-DG): inositol transferase, on oral squamous cell carcinoma cell lines."Cell Biology International. (in press).
• [文献書誌] Baba,Y.,Tsukuda,M.,Mochimatsu,I.,Furukawa,S.,Kagata,H.,Nagashima,Y.,Sakai,N.,Koshika,S.,Imoto,M.,and Kato,Y.: "Inostamycin, an inhibitor of CDP-DG : inositol transferase, suppresses invasion ability by reducing productions of matrix metalloproteinase-2 and -9 and cell motility in HSC-4 tongue carcinoma cell line."Clinical & Experimental Metastasis. (in press).
• [文献書誌] Baba Y,Tsukuda M,Kagata H,Kato Y,Nakatani Y,Ehara M,Nagashima Y,Taki A,and Aoki I: "Nasal natural killer/T cell lymphoma : case report with molecular biologic examination on Epstein-Barr virus and cell cycle regulatory p16, cyclin D1, Rb, and p53 genes."Journal of Otolaryngology. 29. 121-125 (2000)
• [文献書誌] 馬場優,佃守,持松いづみ,加賀田博子,加藤靖正:: "頭頸部扁平上皮癌におけるイノスタマイシンのcyclin D1およびmatrix metalloproteinase"Biotherapy. 14. 444-446 (2000)
• [文献書誌] 加藤靖正,馬場優,佃守: "舌癌におけるSPARC(osteonectin/BM-40)の発現に関する検討"Biotherapy. 14. 580-582 (2000)