病態時における薬物腎排泄の変動とその分子機構に基づく科学的投与設計の構築

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12771462
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 矢野 育子 京都大学, 医学研究科, 助手 (50273446)
• キーワード: 腎障害 / シスプラチン / 腎排泄 / OAT1 / OCT2 / 薬物トランスポータ

研究概要

腎臓には、薬物や異物の尿細管分泌を媒介する有機アニオントランスポータ並びに有機カチオントランスポータが複数種発現しており、生体防御機構の一部として重要な役割を担っている。本研究では、Wistar系雄性ラットにシスプラチン5mg/kgを腹腔内投与することによって腎障害を惹起し、有機アニオンであるパラアミノ馬尿酸及び有機カチオンであるテトラエチルアンモニウムの輸送活性と各薬物の輸送を担うトランスポータの発現変動について検討した。シスプラチン投与4日目のラットでは、有意な体重減少と、血清尿素窒素並びに血清クレアチニン濃度の有意な上昇が観察されたことから腎障害の誘発が確認された。腎皮質切片によるパラアミノ馬尿酸取り込みは、対照群と比較してシスプラチン投与ラットで顕著に低下したが、テトラエチルアンモニウム取り込みについては両群間で有意な変化は認められなかった。また、腎皮質切片によるパラアミノ馬尿酸取り込みの濃度依存性について検討したところ、シスプラチン投与群においてミカエリス定数が増大したことに対し、最大取り込み活性に変化は認められなかった。さらに、側底膜型有機アニオントランスポータOAT1及び有機カチオントランスポータOCT2の発現はシスプラチン投与による影響を受けなかった。以上の結果より、シスプラチン投与による腎障害時には、有機アニオンの腎排泄は低下するもの、有機カチオンの腎排泄には影響しないことが示唆された。また、腎障害時における有機アニオンの腎排泄低下の機序として、薬物トランスポータの発現変動以外の要因の関与が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Matsuo,Y. et al.: "Transport of levofloxacin in the OK kidney epithelial cell line : Interaction with ρ-aminohippurate transport"Pharmaceutical Research. (in press). (2001)
• [文献書誌] Kodawara,T. et al.: "Interaction of azole antifungal agents with human P-glycoprotein expressed in a kidney epithelial cell line, LLC-PK1"Xenobiotic Metabolism and Disposition. 16(1). 5-11 (2001)
• [文献書誌] Yamaguchi,H. et al.: "Secretory mechanisms of grepafloxacin and levofloxacin in the human intestinal cell line Caco-2"Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 295(1). 360-366 (2001)
• [文献書誌] 若杉博子 他: "うっ血性心不全患者のジゴキシンクリアランスに及ぼすイトラコナゾール併用の影響"薬学雑誌. 120(9). 807-811 (2000)
• [文献書誌] Habu,Y. et al.: "Kinetic analysis of ρ-aminohippurate transport in the OK kidney epithelial cell line"Pharmaceutical Research. 17(9). 1155-1157 (2000)
• [文献書誌] Ito,T. et al.: "Transepithelial transport of levofloxacin in the isolated perfused rat kidney"Pharmaceutical Research. 17(2). 236-241 (2000)