| 研究概要 |
鎮痛薬感受性個人差の分子メカニズムの解明を目指し、各種マウス系統の鎮痛薬感受性とミューオピオイド受容体(MOR)遺伝子配列の差異との関連解析を行っている。CXBKマウスはMORの蛋白質量が減少していてモルヒネ鎮痛効果が減弱していることで知られるが、われわれはCXBKマウスの表現型がMOR遺伝子欠損マウスヘテロ接合体の表現型と類似していることを見いだしていたので(Ikeda et al.Neurosci.Res.1999,34:149-155)、平成12年度はCXBKマウスのMOR遺伝子解析を行った。分子生物学的解析の結果、CXBKマウスにおけるMORのメッセンジャーRNA(mRNA)は正常なアミノ酸をコードするが、塩基長が異常に長く、発現量が60%程に減弱していることが明らかになった。In situハイブリダイゼーション法によってMOR mRNAの脳内分布を検討したところ、CXBKマウスでは正常マウスと同様の分布パターンであったが、発現量が減弱してることが確認された。次に、CXBKマウスと正常マウス(C57BL/6マウス)とを交配させて得たマウスをさらに交配させることで、CXBKマウス由来のMOR遺伝子を0、1、2それぞれ有するマウスを同腹で得た。CXBKマウス由来のMOR遺伝子を2つ有するマウスは、有さないマウスと比べ、オピオイドの鎮痛効果が減弱していた。以上の結果より、CXBKマウスではMOR mRNAの非翻訳領域が異常であるためにこのmRNA量が減少し、オピオイドの効果が減弱することが考えられた。非翻訳領域は翻訳領域と比べその塩基配列が分子進化的にあまり保存されていないので、MOR mRNA非翻訳領域がマウス系統間で異なることが、マウス系統間での鎮痛薬感受性に差異が有ることの分子メカニズムの一つである可能性が示唆された。
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