遺伝子多型性に基づく心血管病患者の予後評価および治療薬の開発

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12794012
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 永井 良三 東京大学, 医学部・附属病院, 教授 (60207975)
• 研究分担者: 森田 啓行 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (60323573) ; 山崎 力 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (60251245) ; 栗原 裕基 熊本大学, 発生医学研究センンター, 教授 (20221947) ; 坂田 恒昭 塩野義製薬(株), 主管研究員 ; 古屋 利夫 ファルマデザイン(株), 代表取締役社長・(研究職)
• キーワード: 心血管病 / 遺伝子多型 / 遺伝子マーカー / 疾患感受性 / プロモーター / SNP

研究概要

本研究の目的は心血管病の発症および重症度と強く連関する遺伝子マーカーを同定することである。複数の遺伝子マーカーの解析を組み合わることにより、原因不明の心血管病の発症機序、疾患感受性を遺伝子レベルで明らかにすることが可能となる。
東大病院循環器内科で心臓カテーテル検査を施行した全患者を対象に、臨床データの体系的なファイリングとゲノムサンプルの収集を平行しておこなった。平成12年度には700例のファイリングを完了、さらに進行中である。心疾患の発症や重症度を規定する遺伝子多型の多くが遺伝子のエクソン、プロモーター領域の1塩基多型(SNP:Single Nucleotide Polymorphism)であることから、冠動脈硬化症、高血圧症、心不全、不整脈を対象に広範なSNPデータベース作成を実施した。
具体的には、増殖因子で活性化されるGC-richあるいはGT box配列をプロモーター領域にもつ増殖因子受容体(PDGFα受容体、β受容体、FGF受容体、VEGF受容体)、凝固系因子(tissue factor)、接着因子(ICAM、VCAM)、増殖因子を活性化する転写因子(Egr-1、BTEB2)、その他(iNOS、メタロプロテナーゼ、老化抑制遺伝子klotho)を対象とした。プロモーター領域の多型性は遺伝子発現の量を規定することが知られている。プロモーター領域を含む遺伝子塩基配列を健常者と冠動脈狭窄症例各200例で決定し各種の多型性を同定した。現在遺伝子発現に及ぼす影響、臨床的意義に関して検討を進めている。

研究成果

• [文献書誌] Morita H,: "Lack of association between the platelet glycoprotein Ia C807T gene polymorphism and myocardial infarction in Japanese:.＼a approach entailing melting curve analysis with specific fluorescent hybridization probes"Thromb Haemost.. 85. 226-230 (2001)
• [文献書誌] Sekiguchi K,: "Homeobox protein hex induces SMemb/Nonmuscle myosin heavy chain-B gene expression through the cAMP-responsive element."Circ Res.. 88・1. 52-58 (2001)
• [文献書誌] Kanai H,: "Transforming growth factor-β/Smads signaling induces transcription of the cell type-restricted ankyrin repeat protein CARP gene through CAGA motif in vascular smooth muscle cells."Circ Res.. 88・1. 30-36 (2001)
• [文献書誌] Morita H,: "Diet-induced hyperhomocysteinemia exacerbates neointima formation in rat carotid arteries after balloon injury."Circulation.. 103・1. 133-139 (2001)
• [文献書誌] Hoshino Y,: "Regulated expression of the BTEB2 transcription factor in vascular smooth muscle cells : analysis of developmental and pathological expression profiles shows implications as a predictive factor for restenosis"Circulation.. 102・20. 2528-2534 (2000)
• [文献書誌] Sata M,: "A Mouse Model of Vascular Injury that Induces Rapid Onset of Medial Cell Apoptosis Followed by Reproducible Neointimal Hyperplasia."J Mol Cell Cardiol.. 32・11. 2097-2104 (2000)