遺伝子多型性に基づく心血管病患者の予後予測評価および治療の開発

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12794012
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 永井 良三 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (60207975)
• 研究分担者: 古谷 利夫 株式会社ファルマデザイン, 代表取締役社長(研究職) ; 前村 浩二 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (90282649) ; 山崎 力 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (60251245) ; 坂田 恒昭 塩野義製薬, 主管研究員
• キーワード: 心血管病 / 遺伝子多型 / 疾患感受性 / プロモーター領域 / Matrix metalloproteinase / ATP-binding cassete A1 (ABCA1) / Glycoprotein Ia / KLF5

研究概要

本研究の目的は心血管病の発症・重症度を規定する遺伝子マーカーを同定することである。我々は東大病院循環器内科用い包括的臨床データベースを構築し約1800例のデータを得た。また遺伝子検体採取を行い約1300例のDNAが解析可能である。これらを活用し動脈硬化症発症を規定する遺伝子多型の同定を試みた。(1)低・無HDL血症の原因遺伝子であるATP-binding casette A1 (ABCA1)遺伝子の多型解析を行ったところMet823Ile多型が日本人においてHDL濃度と関連することが判明した。(2)matrix metalloproteinase (MMP)のMMP1およびMMP3のプロモーター領域の転写活性に直接関与する遺伝子多型について、互いに連鎖し、その組み合わせからなるハプロタイプが心筋梗塞発症に関連すること)を明らかにした。(3)酸化ストレスに対する防御機構として作用するヘムオキシゲナーゼ-1(HO-1)のプロモーター領域(GT)n繰り返し配列による多型について糖尿病、高脂血症、喫煙者において長リピート群の頻度が冠動脈疾患で有意に高率であった。(4)動脈硬化発症の鍵を握る血管平滑筋の形質転換に深く関与する転写因子KLF5/IKLF/BTEB2の生理学的機能を解明するため遺伝子欠損マウスを作成、ホモの個体は胎性早期に致死であること、ヘテロの抗体は正常に出生するものの血管障害モデルや圧負荷モデルにおける心血管のリモデリングがヘテロ接合体で抑制されることが示され、心血管リモデリングの主たる規定因子であることが証明された。現在この遺伝子の変異・多型につき検討中である。
このような心血管病に関連すると予測される多数の遺伝子群について遺伝子多型解析をすることにより実地臨床において有用な遺伝子が選別され、それらに基づく個別化医療の実践が将来的に可能になるものと考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Shindo, T.: "Kruppel-like zinc-finger transcription factor KLF5/BTEB2 is a target for angiotensin II signaling and an essential regulator of cardiovascular remodeling"Nature Medicine. 8・8. 856-863 (2002)
• [文献書誌] Kaneda H, et al.: "Heme oxygenase-1 gene promoter polymorphism is associated with coronary artery disease in Japanese patients with coronary risk factors"Arterioscler Thromb Vasc Biol.. 22:16. 80-85 (2002)
• [文献書誌] Harada T, et al.: "A common Ile823Met variant of ATP-binding cassette transporter A1 gene (ABCA1) alters high density lipoprotein cholesterol level in Japanese population"Atherosclerosis. (in press).
• [文献書誌] Maemura K, et al.: "Perrell MA. Nagai R. Lee ME. Molecular mechanisms of morning onset of myocardial infarction"Ann NYAcad Sci.. 947. 398-402 (2001)
• [文献書誌] Imai Y, et al.: "Resistance to neointimal hyperplasia and fatty streak formation in mice with adrenomedullin overexpression"Arterioscler Thromb Vasc Biol. 22:13. 10-15 (2002)
• [文献書誌] Nojiri T, et al.: "Genetic variations of matrix metallo-proteinase-1 and -3 promoter regions and their associations with susceptibility to myocardial infarction in Japanese"Int J Cardiol. (in press).