内分泌攪乱物質による子宮癌の発生促進機序解明に関する研究

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12836017
• 研究機関: (財)佐々木研究所
• 研究代表者: 吉田 緑 (財)佐々木研究所, 病理部, 研究員 (70201861)
• 研究分担者: 高橋 正一 (財)佐々木研究所, 病理部, 主任研究員 (50132767) ; 前川 昭彦 (財)佐々木研究所, 病理部, 部長 (30106182)
• キーワード: 内分泌撹乱化学物質 / p-tert-octylphenol / 雌性生殖器 / 子宮癌 / 新生仔期曝露 / 成熟期曝露 / エストロゲンレセプターα / ラット

研究概要

1.成熟動物へのp-tert-octylpheno1(OP)大量曝露によるエストロゲンレセプターα(ER)の発現について
OP大量曝露によるラットの子宮内膜の変化を検討するために卵巣摘出した成熟Crj : Donryu雌ラットにOP100mg/kgを皮下投与(2週間)すると、子宮上皮および間質細胞のER発現および細胞増殖活性はともに増加した。
2.新生仔期OP大量曝露によるER発現の経時的変化について
新生仔期OP曝露によるラット子宮内膜の変化を観察するために生後24時間以内から生後15日齢までのDonryu雌ラットに100mg/kgのOPを1日おきに皮下投与し、性成熟前の子宮内膜の変化を観察した。その結果、t-OP群で子宮被覆上皮のER発現および細胞増殖活性は対照群より早く10日齢から観察されて21日齢まで増加した。一方、OP群では子宮腺が14日齢以降減少し、子宮腺のER発現および細胞増殖活性も減少した。OP群では間質細胞のERが10日齢まで対照群より減少したが、間質細胞の細胞増殖活性は対照群と同様であった。これらの結果より、新生仔期のOP大量曝露与は性成熟前の子宮内膜上皮および間質細胞のER発現と細胞増殖活性に影響を与え、子宮の発育を変化させていると考えられた。
3.子宮の増殖性病変部における(ER)発現の経時的変化について
加齢に伴うラットの子宮増殖性病変部におけるERαの発現および細胞増殖活性について免疫組織化学染色法を用いて検索した。増殖性病変におけるERの発現については、各病変ともばらつきがあるものの、過形成さらに高分化型腺癌と進展するにつれ増加する傾向が観察されたが、逆に中および低分化型腺癌ではその発現は明らかに低下した。PCNAによる細胞増殖活性は、過形成から腺癌へと悪性度が進展するに伴い一貫して発現の増加が観察された。以上の結果より、ラットでは子宮の過形成および高分化型腺癌に至るERの発現は増殖過程と何らかの関連性があると考えられた。また、腺癌の分化度が低くなるにつれ、ホルモン非依存性となる可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Yoshida, M., Maekawa, A., et al.: "Effects of neonatal exposure to a high-dose p-tert-octylphenol on the male reproductive tract in rats"Toxicol.Lett. 121. 21-33 (2001)
• [文献書誌] Yoshida, M., Maekawa, A., et al.: "Effects of endocrine disrupting chemicals with estrogenic activity on the female reproductive system in rats"J.Toxicol.Pathol. 14. 83-86 (2001)
• [文献書誌] Herath, C..B., Yoshida, M., et al.: "Exposure of neonatal female rats to p-tert-octylphenol disrupts afternoon surges of lutenizing hormone, follicle-stimulating hormone and prolactin...."Biol. Repro.. 64. 1216-1224 (2001)
• [文献書誌] Katsuda, S., Yoshida, M.et al.: "Uterine adenocarcinoma in N-ethyl-N'nitro-N-nitrosoguanidine-treated rats with high-dose exposure to p-tert-octylphenol......"Jpn.J.Cancer Res.. 93. 1-9 (2002)
• [文献書誌] Shimomoto, T, Yoshida, M., et al.: "Sebaceous gland metaplasia in a mammary fibroadenoma developing in a female Donryu rat"J.Toxicol.Pathol. 15. 73-77 (2002)
• [文献書誌] Yoshida, M., Maekawa, A., et al.: "Neonatal exposure to p-tert-octylphenol causes abnormal expression of estrogen receptorα and subsequent alteration...."Toxicol.Pathol. 30(In press). (2002)