p53・p21を分子標的とした癌の新規治療手段の開発

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12877265
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 和氣 徳夫 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (50158606)
• 研究分担者: 松田 貴雄 九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (10304825) ; 加藤 聖子 九州大学, 生体防御医学研究所, 講師 (10253527) ; 西田 純一 九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (40264113) ; 加藤 秀則 九州大学, 生体防御医学研究所, 講師 (60214392)
• キーワード: Sodium Butyrate / 癌 / 細胞老化 / p21 / pRb

研究概要

ヒストン脱アセチル化阻害作用を有するSodium Butyrate(NaB)による癌細胞老化誘導を解析した。様々な子宮体癌及び卵巣癌細胞は1-2μM NaB処理により増殖が完全に抑制された。S期細胞の減少及びG0/G1期集積を認め、3〜5日間の処理により細胞老化が激しく誘導された。NaB処理によりp53非依存性p21蛋白の発現が誘導された。p21蛋白発現に伴い、pRbは脱リン酸化フォームヘシフトした。これらの癌細胞ではp16・CDKインヒビター発現を全く認めぬため、p21過剰発現のみにより細胞老化が誘導されることが示唆された。
HPV E7蛋白によりpRbが機能的に不活化されている子宮頚癌細胞へのNaB処理効果を解析した。NaBは上述の癌細胞と同様に子宮頚癌細胞の増殖を抑制した。NaB処理によりS期細胞の減少を認めたが、子宮頚癌細胞はG0/G1及びG2/M期の両方に集積した。NaBによりp21蛋白発現の顕著な亢進を認めたが、pRb蛋白の脱リン酸化へのシフトは全く観察されなかった。以上からNaBによりAccelerated Cell Senescenceの誘導にpRbの存在は必要であるが十分条件ではないと結論された。p21下流で細胞老化誘導に機能する分子の同定が癌分子標的療法の開発に必要と考えられた。

研究成果

• [文献書誌] Kato H et al: "Suppressed tumorigenicity of human endometrial cancer cells by the restored expression of DCC gene."Br.J.Cancer. 82,2. 459-466 (2000)
• [文献書誌] Ueoka Y et al: "Hepatocyte growth factor modulates motility and invasiveness of ovarian carcinomas via Ras-mediated pathway."Br.J.Cancer. 84,4. 891-899 (2000)
• [文献書誌] Arima T et al: "A Novel imprinted gene,. HYMAL is located within an imprinted domain on human chromosome 6 containing ZAC."Genomics. 67. 248-255 (2000)
• [文献書誌] Wang D et al: "Analysis of specific gene mutations in the transforming growth factor-β signal transduction pathway in human ovarian cancer."Cancer Research. 60. 4507-4512 (2000)
• [文献書誌] Murakami A et al: "Photodynamic antisense regulation (PDAR) of human cervical carcinoma cell growth using psoralen-conjugated oligo (nucleoside phosphorothioate)."European Journal of Pharmaceutical Science. (in press). (2001)
• [文献書誌] 和氣徳夫 他: "新女性医学大系 44 婦人科悪性腫瘍の薬物・放射線療法"新しい治療法の試み II遺伝子治療-基礎と臨床. 7 (2000)