サル眼を用いた慢性視神経乳頭循環障害モデルの作成と正常眼圧緑内障との関連

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12877281
• 研究機関: 大阪医科大学
• 研究代表者: 廣辻 徳彦 大阪医科大学, 医学部, 助手 (70319557)
• 研究分担者: 池田 恒彦 大阪医科大学, 医学部, 教授 (70222891) ; 奥 英弘 大阪医科大学, 医学部, 講師 (90177163) ; 南 政宏 大阪医科大学, 医学部, 助手 (00330093)
• キーワード: 視神経乳頭 / 循環障害 / 正常眼圧緑内障 / 水素クリアランス法 / 視覚誘発電位 / 一酸化窒素 / サル / 家兎

研究概要

視神経乳頭循環障害モデル作成に関連して、視神経乳頭の自動調節能に一酸化窒素(NO)の関与を検討した。眼圧を50mmHgに上昇させ、視覚誘発電位(VEP)を用いて機能変化みると、一酸化窒素合酵素(NOS)を阻害した場合、阻害剤の容量に依存してVEP潜時は延長した。また視神経乳頭組織血流量を水素クリアランス法で検討すると、眼圧上昇だけの場合、血流は代償的に維持されるのに対し、NOS阻害を加えると、眼灌流圧の低下に応じて血流は減少した。視神経乳頭組織でのNO代謝産物の変化では、眼圧上昇負荷によりNOの合成が促進されているのが確認された。これらの結果から、視神経乳頭での血流維持にNOが働いており、眼灌流圧の減少時にはNO合成が促進されて、視神経乳頭血流が維持されている機序が明らかになった。緑内障ではこの自動調節能の異常が禅経障害の重要な要因と考えられるが、NOは短期的には神経保護的に働くことが示唆された。しかし長期的には、過剰に産生されたNOが組織障害を助長する可能性が考えられる。同様に眼圧上昇とNOS阻害の影響を4週間にわたって検討すると、NOS阻害を加えた方が、神経節細胞が温存される結果が得られ、長期的にはNOは組織障害的に作用することが確認された。すなわち循環障害時にNMDA受容体を介して発生したNOがperoxyniteriteに変化して、神経障害を惹起すると考えられた。
NMDAを硝子体内に投与すると、200-2000nmolの投与量で、用量依存的にVEP振幅は減弱し、組織学的に網膜内層の選択的な障害が確認された。NO-peroxyniteriteを介した組織障害の経路に、Poly(ADP-ribose)polymerase(PARP)という酵素が存在する。同酵素はNO-peroxyniteriteを介したDNA損傷時に活性化され、NADの消費からATPの枯渇をきたし細胞死に導くとされる酵素である。NMDAによる機能的、組織学的な障害に対するPARP阻害剤の効果について検討した結果、PARP阻害剤の細胞保護作用が確認され、今後引き続き検討する予定である。

研究成果

• [文献書誌] Okuno T, Oku H, Sugiyama T, Yang Y, Ikeda T.: "Evidence that nitric oxide is involved in autoregulation in optic nerve head of rabbits"Invest Ophthalmol Vis Sci. 43.3. 784-789 (2002)
• [文献書誌] Oku H, Ikeda T, Honma Y, Sotozono C, et ak.: "Gene expression of neurotrophins and their high-affinity trk receptors in cultured human muller cells"Ophthalmic Res. 34.1. 38-42 (2002)
• [文献書誌] Oku H, Kodama T, Sakagami K, Puro DG.: "Diabetes-induced disruption of gap junction pathways within the retinal microvasculature"Invest Ophthalmol Vis Sci. 42.8. 1915-1920 (2001)
• [文献書誌] Kawamura H, Oku H, Li Q, Sakagami K, Puro DG: "Endothelin-induced changes in the physiology of retinal pericytes"Invest Ophthalmol Vis Sci. 43.3. 882-888 (2002)
• [文献書誌] Sugiyama T, Hara H, Oku H, Nakatsuji s, et al.: "Optic cup enlargement followed by reduced optic nerve head circulation after optic nerve stimulation"Invest Ophthalmol Vis Sci. 42.12. 2843-2848 (2001)
• [文献書誌] Kodama T, Oku H, Kawamura H, Sakagami K, Puro DG.: "Platelet-derived growth factor-BB : a survival factor for the retinal microvasculature during periods of metabolic compromise"Curr Eye Res. 23.2. 93-97 (2001)