ホルモンとしてのサリドマイド---細胞検定を指標にした構造展開

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12877347
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 橋本 祐一 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (90164798)
• 研究分担者: 小磯 邦子 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (50092200) ; 小林 久芳 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (80225531)
• キーワード: サリドマイド / アンドロゲン / シクロオキシナーゼ / アミノペプチターゼ / グルコシダーゼ

研究概要

サリドマイドのホルモン活性的な側面に焦点を当て、一同化合物のフタロイル骨格を基本にプロトファルマコフォアを設定した構造展開研究を遂行した。
まず、代表的なステロイドホルモンであり、また、サリドマイドの前立腺がんに対する有効性や催奇形性との関係から関遵が推定できたアンドロゲンへの活性拡張を図った。コンピュータ分子設計の支援をも受け、アンドロゲン依存的に増殖する癌細胞株SC-3を用いた細胞検定を指標に構造展開を行い、緒果的にイソキサゾロン骨格を有する一連の強力な抗ナンドロゲンを創製することに成功した。
創製したイソキサゾロン系抗アンドロゲンは、構造的に従来のものとは異なる、非ステロイド型・非アニリド型である点で特徴的であるのみならず、従来の非アニリド型抗アントロゲンが無効である、変異型アンドロゲン受容体を発現するヒト前立腺癌細胞に対しても増殖抑制効果を示し、その有用性が期待される。
類似の手法を用いることによって、大賜がんの増悪因子として疑われる、シクロオキシゲナーゼの阻害剤(置換サリドマイド及びヘテロアロマティックフタルイミド類)、がんの転移浸潤に関わることが疑われるピューロマイシン感受性アミノペプチダーゼの阻害剤(ホモフタルイミド類)、糖尿病やウイルス性肝炎に対する有効性が期待されるα-クルコシダーゼ阻害剤(テトラクロロプタルイミド類)、がんの増殖と関連する血管新生に関わるチミジンホスホリラーゼの阻害剤(ヘテロアロマテイィックホモフタルイミド類)、を創製することに成功した。これらはいずれも、サリドマイドをリードとした医薬リードとして有用なものであると考えている。

研究成果

• [文献書誌] Masato kodama: "Specific inhibitor of puromycin-sensitive aminopeptidase with a homophthalimide skeleton"Bioorganic & Medicinal Chemistry. 9・1. 121-131 (2001)
• [文献書誌] Sonei Sou: "α-Glucosidase inhibitors with a 4,5,6,7-tetrachrolophthalimide skeleton pendanted with a cycloalkyl or dicarba-close-dodecabrane"Chemical & Pharmaceutical Bulletin. 49・6. 791-193 (2001)
• [文献書誌] Tetsuya Kita: "Thymidine phosphorylase inhibitors with a homophthalimide skeleton"Bioorganic & Medicinal Chemistry. 24・7. 860-862 (2001)
• [文献書誌] Hiroki kakuta: "Novel specific puromycin-sensitive aminopeptida inhibitors : 3-(2,6-diethylphenphenyl)-2/4-(1H,3H)-qninazolinedione and N-(2,6-"Heterocycles. 55・8. 1433-1438 (2001)
• [文献書誌] Hiroki kakuta: "Enzyme Inhibitors derived from thalidomide"Recent Research Development in Medicinal Chomostry. (印刷中). (2001)
• [文献書誌] Yuichi Hashumoto: "Structural Development of biological response modifiers based on thalidomide"Bioorganic & Medicinal Chemistry. 10・3. 461-479 (2002)