リガンド賦活法を用いたヒト脳における神経伝達物質遊離測定法の開発

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12878147
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 谷内 一彦 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50192787)
• 研究分担者: 伊藤 正敏 東北大学, サイクロトロンRIセンター, 教授 (00125501)
• キーワード: PET / リガンド賦活法 / ^<11>C-標識薬剤 / 受容体 / 脳機能検査法 / ヒスタミン / ドパミン / アセチルコリンエステラーゼ

研究概要

新しい^<11>C-ヨウ化メチル合成法の確立と標識合成:
^<11>CO_2をトラップしたあと^<11>CHA4に還元(ニッケルと水素ガス混合)し、ヨウ素(I_2)と反応させることにより^<11>C-ヨウ化メチルを合成し、さらに^<11>C-ヨウ化メチルから^<11>C-メチルトリフレート法による標識合成法を確立した。従来法を比較すると数倍以上比放射能が高く安定して標識合成が可能になった。新しい標識合成法により、^<11>C-ドキセピン(H1アンタゴニスト)、ラクロプライド(D2アンタゴニスト)、ドネペジル(アセチルコリンエステラーゼ阻害薬)を新規に合成することに成功した。特に、ループ法という簡便な方法とセッパックによるHPLC分離時の塩類を除去する方法で、より安全な^<11>C標識薬剤の臨床応用に成功した。
脳スライスを用いたインビトロPET法による評価:
脳スライスと^<11>C標識薬剤をインキュベートして^<11>C標識薬剤の取りこみをIPにて測定してリガンド賦活法の基礎開発研究を行った。
3次元データ収集PETを用いた新しい脳機能検査法の開発:
3次元データ収集PETとH_2^<15>Oを用いた新しい新しい脳機能検査法を開発した。顔の表情認知課題遂行時にH_2^<15>Oによる脳血流量測定による脳機能マッピングを行い脳の賦活部位と行動や心理的変化との相関を調べた。またこの方法により眠気と認知機能障害のイメージングに成功した。
正常者被験者におけるリガンド賦活法による神経伝達物質遊離測定:
被験者に腸管(直腸内)にバルーンを留置して、バルン・パンピングをおこない、不快感・痛み刺激を与え、^<11>C-標識ドキセピンを投与し受容体結合量を測定した。得られたデータを解剖学的に標準化して、SPM等によりその変化率を統計的に評価したところ、ヒスタミン神経系が痛みの受容メカニズムに関係している部位(大脳皮質、視床)においてヒスタミンの遊離をヒトにおいて証明できた。

研究成果

• [文献書誌] S.Nishino, K.Yanai, et al.: "Decreased brain histamine contents in hypocretin/orexin receptor 2-mutated narcoleptic dogs"Neurosci. Lett.. 313. 125-128 (2001)
• [文献書誌] M.Tagawa, K.Yanai, et al.: "Differential cognitive effects of ebastine and d-chlorphen iramine in healthy subjects"Br. J. Clin. Pharmacol.. in press. (2002)
• [文献書誌] M.Tagawa, K.Yanai, et al.: "Neuroimaging of histamine Hi-receptor occupancy in human brain PET"Br. J. Clin. Pharmacol.. 52(5). 501-509 (2001)
• [文献書誌] M.Endou, K.Yanai, et al.: "Food-deprived activity stress decreased the activity of the histaminergic neuron system in rats"Brain Research. 891. 32-41 (2001)
• [文献書誌] L.Z.Son, K.Yanai, et al.: "Histamine H, receptor-mediated inhibition of potassium-evoked release of 5-HT from mice forebrains"Behavi Brain Research. 124. 113-120 (2001)
• [文献書誌] R.Iwata, K.Yanai, et al.: "A simple loop method for the automated preparation of [^<11>c]raclopride from [^<11>C] methyl triflate"Applied Radiation Isotopes. 55. 17-22 (2001)
• [文献書誌] Takahiro Watanabe, Henk Timmerman, Kazuhiko Yanai: "Histamine Research in the New Millennium"Elsevier Science B. V. (Amsterdam). 521 (2001)