老化に伴うニューロフィラメント軸索輸送障害の発生機序の解明と防御法の確立

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12898023
• 研究機関: 東京都立大学
• 研究代表者: 久永 真市 東京都立大学, 理学研究科, 教授 (20181092)
• 研究分担者: 武田 雅俊 大阪大学, 大学院・医学研究科, 教授 (00179649) ; 後藤 隆洋 甲子園大学, 栄養学部, 教授 (20135693) ; 田代 朋子 群馬大学, 医学部, 助教授 (50114541) ; 橋口 利雄 東京医科大学, 第一生理学教室, 助教授 (90133363) ; 豊島 至 秋田大学, 医学部, 講師 (80108951)
• キーワード: 神経 / 軸索 / 細胞骨格 / ニューロフィラメント / 軸索変性疾患 / モーター蛋白 / 軸索輸送

研究概要

神経・筋機能の低下や老年痴呆など、加齢に伴う神経障害の第一の原因は細胞死による神経細胞数の大幅な減少である。神経細胞は、細胞分裂による数の回復が不可能な上、細胞同士が軸索突起を介して連絡し、神経回路を形成しているため、少数の細胞の脱落が多くの細胞に波及して重大な損失に至るからである。従って個々の細胞死を防ぐだけでなく、回路を維持するためにも、軸索の損傷や脱落を防ぐことが重要となる。軸索を構成する細胞骨格蛋白は、細胞体で合成された後、一日数mmの速度を示す遅い軸索内輸送によって供給されているが、その速度は加齢に伴って低下することが知られている。特に、構造的支持体であるニューロフィラメント(NF)の輸送は著しく低下し、近位部でNFが蓄積し、遠位部ではNF供給不足のため軸索が萎縮する状態となる。本研究は、老化に伴う軸索変性の始まりと考えられるこのようなNF輸送障害の発生機序を明らかにし、その防御法を確立することを最終的な目的としている。今年度は2回の研究報告会と神経化学会大会においてワークショップを開催した。また、アメリカからNFの軸索内輸送について最も新しい研究報告をしていたAnthony Brown博士を招いて、講演及び研究についての討論を行った。一方、研究代表者である久永はアメリカ神経科学会大会に出席し、最新の研究情報を収拾した。NFの軸索輸送がモーター蛋白で、早い速度で輸送されるというAnthony Brown博士の報告は極最近のいくつかの論文でも確認されており、今後は試験管内の輸送系を用いた研究が必要になっていくものと予想される。

研究成果

• [文献書誌] Bibb,J.: "Phosphorylation of protein phosphatase inhibitore-I by Cdk5.J."Biol.Chem.. (in press.).
• [文献書誌] Uchida,A.: "The neurofilament of Klotho, the mutant mouse prepaturely displaying symptoms resembling human aging."J.Neurosci.Res.. (in press.).
• [文献書誌] Taniguchi,S.: "CalPain-mediated degradation of p35 to p25 in postmortem human and rat brains."FEBS letter. 489. 46-50 (2001)
• [文献書誌] Kusakawa,G.: "Calpain-dependent proteolytic cleavage of the p35 CDK5 activtor to p25."J.Biol.Chem.. 275. 17166-17172 (2000)
• [文献書誌] Kitazawa,H.: "Ser787 in the proline-rich region of human MAP4 is a critical phosphorylation site that reduces the microtubule polymerization activity."Cell Struct.Funct.. 25. 33-39 (2000)
• [文献書誌] Tokuoka,H.: "BDNF-induced phosphorlation of neurofilament-H subunit in primary culture of rat cortical neurons."J.Cell Sci.. 113. 1059-1068 (2000)
• [文献書誌] I.Tsujio: "Inactivation of glycogen synthase kinase-3 by protein kinase C delta : implications for regulation of tau phosphorylation."FEBS-Lett.. 469(1). 111-7 (2000)
• [文献書誌] Y.Nakamura: "Major phosphorylation site(Ser55)of neurofilament L by cyclic AMP-dependent protein kinase in rat primary neuronal culture"J Neurochem. 74. 949-959 (2000)
• [文献書誌] T Kudo: "Are cerebrovascular factors involved in Alzheimer's disease?"Neurobiol Aging. 21. 215-224 (2000)
• [文献書誌] R Hashimoto: "Site-specific phosporylation of neurofilament-L is mediated by calcium/calmodulin-dependent protein kinase 2"J Neurochem. 75. 373-382 (2000)
• [文献書誌] Hashimoto R: "Phosphorylation of neurofilament L during LTD"NeuroReport. 11. 2739-2742 (2000)
• [文献書誌] Y Nakamura: "Localized phosphorylation of vimentin by Rho-kinase in neuroblastoma N2a cells"Genes to Cells. 5. 823-837 (2000)
• [文献書誌] Tsuda M.: "Selective solubilization of high-molecular-mass neurofilament subunit(NF-H)during nerve regeneration."J.Neurochem.. 74. 860-868 (2000)
• [文献書誌] Aihara Y.: "Movement of endoplasmic reticulum in the living axon is distinct from other membranous vesicles in its rate"J.Neurosci.Res.. (in press).
• [文献書誌] Gotow,T.: "Selective localization of Bcl-2 to the inner mitochondrial and smooth endoplasmic reticulum membranes in mammalian cells"Cell Death Differ.. 7. 666-674 (2000)
• [文献書誌] Sato,M.: "Flectron microscopic observation and single-stranded DNA binding activity of the Mcm4,6,7 complex."J.Mol.Biol.. 300. 421-431 (2000)
• [文献書誌] Hashimoto,R.: "Site-specific phosphorylation of neurofilament-L is mediated by calcium/calmodulin-dependent protein kinasell"J.Neurochem.. 75. 373-382 (2000)
• [文献書誌] Gotow,T.: "Neurofilaments in health and disease."Med.Electron Microsc.. (in press).
• [文献書誌] 武田雅俊: "痴呆患者の診断・治療・介護と社会の対応"真興交易医書出版. 232 (2000)
• [文献書誌] 西村恒彦,武田雅俊: "アルツハイマー型痴呆の画像診断"メジカルビュー社. 153 (2001)
• [文献書誌] 田代朋子: "日本生化学会編「基礎生化学実験法」第2巻「生体試料」"東京化学同人. 245 (2000)
• [文献書誌] 武田雅俊: "看護のための最新医学講座13「痴呆」"中山書店. 350 (2000)