| 研究課題/領域番号 |
12F02089
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| 研究機関 | 筑波大学 |
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研究代表者 |
宮崎 均 筑波大学, 生命環境系, 教授
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| 研究分担者 |
ZRELLI Houda 筑波大学, 生命環境系, 外国人特別研究員
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| キーワード | 慢性腎不全 / カルノシン酸 / ローズマリー / インドキシル硫酸 |
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| 研究概要 |
我が国の慢性腎不全症患者数は1300万人に及ぶ。本研究は、医薬からではなく食成分から慢性腎不全の改善及びそれに伴う血管障害の改善を目指す研究である。腎機能低下で血中濃度が上昇する尿毒症物質インドキシル硫酸(IS)が、細胞内で活性酸素種(ROS)を産生し、腎機能の増悪化のみならず、動脈硬化など種々の合併症を誘導することが明らかになってきた。本研究では、ローズマリーの抗酸化化合物カルノシン酸(CA)が、ISによる慢性腎不全の進行および血管壁細胞に対する悪影響を予防・改善できることを、in vivoとin vitro実験から実証すると共に、その作用機序を明らかにすることを目的とする。平成24年度は、以下の成果を得た。①ISがROS依存的に上皮成長因子受容体の発現を増加させることで、昇圧因子アンジオテンシンII(AngII)による培養平滑筋細胞の遊走などを増強させ、動脈硬化の増悪因子として働くこと可能性を示した。②培養平滑筋細胞において、CAが転写因子Nrf2を介して抗酸化酵素HO-1の発現を誘導し、増殖・遊走に関わる分子の活性化の抑制や、ROSの産生阻害を介してIS依存的な細胞の増殖・遊走を抑制することを示した。③尿細管由来細胞HK-2において、CAはIS依存的なROS産生、腎線維化や炎症に関わる因子(TGFβ、α-SM actin、MCP-1)の発現を抑制し、これらISの作用がAhRアンタゴニストで抑制されることを明らかにした。
これらのデータをもとに、平成25年度の前半では、ISにより作用が増強されるAngIIに関して以下の成果を得た。①HK-2において、AngIIがERKや転写因子NF-kBを活性化し、腎線維化や炎症に関わる因子TGF-βの発現を増加させ、腎不全の増悪因子として働くことを示した。②HK-2において、CAがHO-1の発現を誘導し、AngII依存的なROS産生やTGF-βの発現を抑制することを示した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
外国人特別研究員の体調不良のため平成25年度のin vivo実験が開始できていない。
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| 今後の研究の推進方策 |
細胞レベルの実験は概ね成果が得られている。慢性腎不全の典型的なモデルラットである6/5腎摘出ラットは、当研究室は2年ほど前に経験しているが、実験技術として難しいだけでなく、非常に症状が重篤になることから、アデニン投与によるマイルドなモデル系に変更して、本年度は行うことになっている。
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