| 研究課題/領域番号 |
12J03110
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
藤澤 希望 東京大学, 大学院医学系研究科, 特別研究員(DC1)
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| キーワード | ダイオキシン / 授乳期曝露 / 水腎症 / cPLA2 / AhR |
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| 研究概要 |
水腎症状、腎盂、腎杯の拡張に伴い腎実質が萎縮した病態であり、重症例では実質のほとんどを失い腎機能が喪失する。ヒトで発症する水腎症の多くは先天性の尿路閉塞症を原疾患とするが、結石、腫瘍等による後天性尿路閉塞や、腎性尿崩症など、原因となる疾患には様々なものが挙げられる。ヒトを含む哺乳動物の腎臓発達にとって出生前後は重要な時期であり、この時期が化学物質に対して特に脆弱な時期である。環境汚染化学物質であるダイオキシンは齧歯類の新生仔に水腎症を引き起こすが、この作用は生後数日までの曝露に限られる。本研究では、ダイオキシン曝露マウスにおける水腎症を発達時期特異的な毒性現象のモデルと位置づけ、ダイオキシンによる多様な毒性現象の中でも水腎症に焦点を当て、ダイオキシン毒性の発現メカニズムの解明を目的とする。ダイオキシン曝露による水腎症において必須の役割を果たすと報告のあるCOX-2に着目し、①ダイオキシン曝露からCOX-2の発現誘導に至るまでの経路及び、②COX-2の発現誘導から毒性病態の発現に至るまでの経路を明らかにする。このようにCOX-2を軸に水腎症の原因因子を解明することで、曝露から発症に至るまでの道筋を分子レベルで理解することが可能となる。
上記目的を達成するために、本年度は①ダイオキシン曝露からCOX-2発現誘導までの経路に関する研究を重点的に行った。昨年はCOX-2を手掛かりとし、その上流のcPLA2のダイオキシン毒性への関与を明らかにしたことから、本年度は、これまでに解明したCOX-2やcPLA2αが関与する発症経路にAhRの核移行が関与するかどうかを、AhRの核移行機能を欠如するAhRnlsマウスを用い明らかにすることを目標とした。
本年度は、AhRの核移行機能を欠如するAhRnlsマウスを用い、COX-2の発現誘導へのAhRの核移行の必要性を検証した。このAhRnlsマウスを用いてダイオキシン曝露実験を行い、水腎症の発症率・重症度を組織学的に解析したところ、AhRnlsマウスでは水腎症が発症しなかった。さらに、AhRの核移行機能が欠損することで、COX-2発現誘導を始めとしたダイオキシン曝露による分子レベルの変化にどのように影響するのか検証した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
AhRの核移行機能を欠如するAhRnlsマウスを用いた曝露実験により、ダイオキシンによる水腎症発症率、遺伝子発現量、尿中プロスタノイドの変化について明らかにできたことから、当初の計画通りの結果が得られている。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでの研究により、COX-2およびcPLA2αがダイオキシンの原因因子であり、さらにその上流にAhRの核移行が関与することが明らかになった。今後は、COX-2の下流に位置するプロスタノイドに焦点を当て、COX-2の発現誘導から毒性病態の発現に至るまでの経路を明らかにする予定である。
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