ヒトＡＢＣＣ１１発現マウスを用いた腋臭症の病態生理学的要因の解明と創薬アプローチ

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12J03163
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 豊田 優 東京大学, 医学部附属病院, 特別研究員(SPD)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: トランスポーター / ABCC11 / アポクリン腺 / 腋臭症

研究実績の概要

本研究は、「人類のアポクリン腺関連形質決定因子: ABCC11のin vivoにおける生理的機能解析を軸に、アポクリン腺分泌機構の制御を担う分子システムを統合的に解明することを目的とし、アポクリン腺関連形質疾患: 腋臭症の治療薬探索に応用することを目指す研究」である。平成26年度は、主に以下の項目に取り組んだ。

●ABCC11発現マウスの解析：　平成25年度までの研究で得られたABCC11発現マウスの解析を進めた。ABCC11タンパク質の組織内局在を検証するために、ABCC11発現マウスから摘出した各種組織の凍結切片を用いて、免疫組織化学法による検討を行った。その結果、特に乳腺、凝固線の管腔側頂端膜においてABCC11の発現が確認された。これまでの結果と合わせて考えると、ABCC11がapical側に局在することが確かめられた。野生型マウスとABCC11発現マウスとにおけるメタボローム差異解析の結果、両者の間で変動があるピークを見出すことができた。ただし、構造同定には至らなかった。候補物質の標品入手について、有機合成を視野に入れながら、今後も検討を続けていく予定である。

●ABCC11阻害剤の探索：　ABCC11発現膜ベシクルを用いて、[3H] dehydroepiandrosterone-sulfate（DHEAS）を基質とする輸送活性測定系を構築した。反応時間を10分間に定め、試験化合物（最終濃度10 μM）の存在がABCC11によるDHEAS輸送に与える影響を評価することで、試験化合物による阻害率を求めた。現在、輸送活性を低下させる物質を探索している。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of NPC1L1 as a physiological vitamin K importer and a modulator of warfarin therapy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tappei Takada, Yoshihide Yamanashi, Kentaro Konishi, Takehito Yamamoto, Yu Toyoda, Yusuke Masuo, Hideaki Yamamoto, and Hiroshi Suzuki.
  • 雑誌名: Sci. Transl. Med. 巻: 7(275) ページ: 275ra23
  • DOI: doi: 10.1126/scitranslmed.3010329.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of drug transfer into milk considering breast cancer resistance protein (BCRP)-mediated transport. (2015)
  • 著者名/発表者名: Naoki Ito, Kousei Ito, Yuki Ikebuchi, Yu Toyoda, Tappei Takada, Akihiro Hisaka, Akira Oka, and Hiroshi Suzuki.
  • 雑誌名: Pharm. Res. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: doi: 10.1007/s11095-015-1641-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel dysfunctional variant in ABCG2 is a cause of primary hyperuricemia and gout: biochemical, molecular genetic and functional analysis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Blanka Stiburkova, Jakub Zavada, Michal Tomcik, Hiroshi Miyata, Yu Toyoda, Tappei Takada, and Hiroshi Suzuki.
  • 雑誌名: Ann. Rheum. Dis. 巻: 74 (Suppl 1) ページ: A17
  • DOI: doi: 10.1136/annrheumdis-2015-207259.40
  • 査読あり
• [雑誌論文] Drugs affecting epigenetic modifications of ABC transporters for drug resistance. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Satake, Yu Toyoda, and Hiroshi Nakagawa.
  • 雑誌名: Resistance to Targeted ABC Transporters in Cancer. ページ: 273-297
• [雑誌論文] Organic cation transporter/solute carrier family 22a is involved in drug transfer into milk in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Naoki Ito, Kousei Ito, Yuki Ikebuchi, Tomoko Kito, Hiroshi Miyata, Yu Toyoda, Tappei Takada, Akihiro Hisaka, Masashi Honma, Akira Oka, Hiroyuki Kusuhara, and Hiroshi Suzuki.
  • 雑誌名: J. Pharm. Sci. 巻: 103(10) ページ: 3342-8
  • DOI: doi: 10.1002/jps.24138.
  • 査読あり
• [学会発表] Untargeted metablomics analysis in ABCC11 Tg mouse (2015)
  • 著者名/発表者名: Yu Toyoda, Tappei Takada, Hiroshi Nakagawa, Hiroshi Miyata, Tuneaki Gomi, Yoh-ichi Tagawa, Toshihisa Ishikawa, and Hiroshi Suzuki.
  • 学会等名: Gordon Research Conference 2015 “Multi-Drug Efflux Systems” A paradigm shift from fundamental mechanisms to practical applications
  • 発表場所: Lucca (Barga), Italy
  • 年月日: 2015-04-26 – 2015-05-01
• [学会発表] Predicted crucial amino acid residues for substrate recognition by human ABCB1: in vitro analysis–based calculation using novel substrates for human ABCB1 from Pterogyne nitens and Magnolia sp. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Nakagawa, Kazuhiro Satake, Megumi Tsukamoto, Yu Toyoda, Onat Kadioglu, Luis Octavio Regasinie, Vanderlan da Silva Bolzani, Gert Fricker, Toshihisa Ishikawa, and Thomas Efferth.
  • 学会等名: Gordon Research Conference 2015 “Multi-Drug Efflux Systems” A paradigm shift from fundamental mechanisms to practical applications
  • 発表場所: Lucca (Barga), Italy
  • 年月日: 2015-04-26 – 2015-05-01
• [学会発表] Biliary excretion of glutathione-conjugates of 1, 2-dichloropropane: potential influence on the cholangiocarcinoma risk induced by the exposure to halogenated hydrocarbon solvent. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yu Toyoda, Tappei Takada, and Hiroshi Suzuki.
  • 学会等名: Gordon-Kenan Research Conference 2015 “Multi-Drug Efflux Systems” A paradigm shift from fundamental mechanisms to practical applications
  • 発表場所: Lucca (Barga), Italy
  • 年月日: 2015-04-25 – 2015-04-26
• [学会発表] 有機溶剤成分に起因する胆管癌リスクの検討. (2015)
  • 著者名/発表者名: 豊田 優, 高田 龍平, 鈴木 洋史
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] ヒトABCB1の基質認識機構に重要なアミノ酸残基の推定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐竹 一紘, 塚本 めぐみ, 三宅 美月, 豊田 優, 石川 智久, 中川 大.
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] Novel dysfunctional variant in ABCG2 is a cause of primary hyperuricemia and gout: biochemical, molecular genetic and functional analysis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Blanka Stiburkova, Jakub Zavada, Michal Tomcik, Hiroshi Miyata, Yu Toyoda, Tappei Takada, and Hiroshi Suzuki.
  • 学会等名: 35th European Workshop for Rheumatology Research
  • 発表場所: Budapest, Hungary
  • 年月日: 2015-03-05 – 2015-03-07
• [学会発表] Biliary excretion of glutathione-conjugates of 1, 2-dichloropropane: potential influence on the cholangiocarcinoma risk. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yu Toyoda, Tappei Takada, and Hiroshi Suzuki.
  • 学会等名: 第8回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2014-11-14 – 2014-11-16
• [学会発表] Dysfunction of BCRP/ABCG2 increases serum uric acid level by decreased intestinal urate excretion. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tappei Takada, Yoshihide Yamanashi, Yu Toyoda, Hiroshi Miyata, Yusuke Tanaka, and Hiroshi Suzuki.
  • 学会等名: 19th North American ISSX meeting/29th JSSX meeting.
  • 発表場所: San Francisco, CA
  • 年月日: 2014-10-19 – 2014-10-23
• [学会発表] コレステロールトランスポーターNPC1L1による脂溶性ビタミン輸送. (2014)
  • 著者名/発表者名: 高田 龍平, 山梨 義英, 小西 健太郎, 山本 武人, 豊田 優, 山本 英明, 増尾 友佑, 鈴木 洋史.
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] ヒトABCC11発現マウスを用いたメタボローム解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 豊田 優, 宮田 大資, 高田 龍平, 中川 大, 田川 陽一, 五味 常明, 石川 智久, 鈴木 洋史.
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] BCRPによる輸送を考慮した薬物乳汁移行予測精度の改善 (2014)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 晃成, 伊藤 直樹, 池淵 祐樹, 豊田 優, 高田 龍平, 樋坂 章博, 岡 明, 鈴木 洋史.
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2014／第22回クリニカルファーマシーシンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-06-28 – 2014-06-29
• [学会発表] アセトアミノフェン誘導肝障害のin vivoおよびin vitroモデルによる解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 守矢 恒司, 玉井 美保, 豊田 優, 田川 陽一
  • 学会等名: 第79回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2014-06-19 – 2014-06-20
• [学会発表] 概日リズムを考慮したアセトアミノフェン誘導肝障害in vivoモデルにおける急性期タンパク質による保護作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 守矢 恒司, 玉井 美保, 豊田 優, 田川 陽一
  • 学会等名: 第21回肝細胞研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-06-14 – 2014-06-15
• [学会発表] ヒトABCC11発現マウスを用いた基質探索の試み (2014)
  • 著者名/発表者名: 豊田 優, 宮田 大資, 高田 龍平, 中川 大, 田川 陽一, 五味 常明, 石川 智久, 鈴木 洋史.
  • 学会等名: 第9回トランスポーター研究会年会/JTRA2014
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2014-06-14 – 2014-06-15
• [備考] 東京大学医学部附属病院薬剤部試験研究室／臨床薬物動態学教室 メンバー紹介
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/~todaiyak/y_toyoda.php