骨格筋－脳－心連関を見据えた心不全におけるＢＤＮＦの役割の解明

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12J03762
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 高田 真吾 北海道大学, 大学院医学研究科, 特別研究員(PD)
• キーワード: 骨格筋 / ミトコンドリア機能 / マイオカイン / 運動能力 / 脳由来神経栄養因子 / 筋収縮 / 心不全 / 酸化ストレス

研究概要

マウスにおける運動能力および骨格筋ミトコンドリア機能におよぼす脳由来神経栄養因子(BDNF)-TrkBシグナルの役割を検討した. その結果, BDNFもしくはTrkB受容体アゴニストの投与群は対照群に比較し, 運動能力および骨格筋ミトコンドリア機能を有意に増加した. その機序として, BDNFもしくはTrkB受容体アゴニストの投与は骨格筋におけるAMPK-Sirt1-PGC1α経路を活性化することを明らかにした. したがって, BDNF-TrkBシグナルの活性化は運動能力を制御する重要な役割を果たす可能性を示唆した.
BDNFノックアウトマウスにおける運動能力および骨格筋ミトコンドリア機能を検討した. BDNFノックアウトマウスは野生型マウスに比較し, 運動能力および骨格筋ミトコンドリア機能が有意に低下した. したがって, BDNFは運動能力および骨格筋ミトコンドリア機能を直接的に制御する可能性が示唆された.
これらの結果により, BDNF-TrkBシグナルの活性化は, 骨格筋ミトコンドリア機能を調節することで, 運動能力の調節に中心的な役割を担つていることが示唆された.

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

これまでに、マウスにおける運動能力および骨格筋ミトコンドリア機能におよぼす脳由来神経栄養因子(BDNF)-TrkBシグナルの役割を検討した. BDNFもしくはTrkB受容体アゴニストの投与群は運動能力および骨格筋ミトコンドリア機能を増加させるのみならず、骨格筋におけるAMPK-Sirt1-PGC1α経路を活性化することを明らかにした. また、BDNFシグナルはミトコンドリア量・機能のみならず、形態を制御する可能性が示唆された。したがって, 当初の計画以上に研究が進展している.

今後の研究の推進方策

これまでにBDNF-TrkBが骨格筋ミトコンドリア機能を調整する重要なシグナルであることを明らかにした. したがって, 運動トレーニングによる骨格筋ミトコンドリア機能の適応においてBDNFの生物学的利用能および産生の増加の関連性を含めて, 当初の計画より広範に研究を遂行していく必要がある. さらに, ヒトにおける生体内のBDNFの産生をELISAなどの評価指標は既に測定可能である. したがって, 現時点で研究計画の変更あるいは研究を遂行していく上での問題点はない.

研究成果

• [雑誌論文] Angiotensin II Receptor Blocker Improves the Lowered Exercise Capacity and Impaired Mitochondrial Function of the Skeletal Muscle in Type 2 Diabetic Mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takada S, Kinugawa S, Hirabayashi K, Suga T, Yokota T, Takahashi M, Fukushima A, Homma T, Ono T, Sobirin MA, Masaki Y, Mizushima W, Kadoguchi T, Okita K, Tsutsui H.
  • 雑誌名: Journal of Applied Physiology 巻: 114 ページ: 844-857
  • DOI: 10.1152/japplphysiol.00053.2012.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Systemic Oxidative Stress Is Associated With Lower Aerobic Capacity and Impaired Skeletal Muscle Energy Metabolism in Patients With Metabolic Syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Yokota T, Kinugawa S, Yamato M, Hirabayashi K, Suga T, Takada S, Harada K, Morita N, Oyama-Manabe N, Kikuchi Y, Okita K, Tsutsui H.
  • 雑誌名: Diabetes Care 巻: 36 ページ: 1341-1346
  • DOI: 10.2337/dc12-1161.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low-intensity exercise can increase muscle mass and strength proportionally to enhanced metabolic stress under ischemic conditions. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takada S1, Okita K, Suga T, Omokawa M, Kadoguchi T, Sato T, Takahashi M, Yokota T, Hirabayashi K, Morita N, Horiuchi M, Kinugawa S, Tsutsui H.
  • 雑誌名: Journal of Applied Physiology 巻: 113 ページ: 199-205
  • DOI: 10.1152/japplphysiol.00149.2012.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blood flow restriction exercise in sprinters and endurance runners. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takada S1, Okita K, Suga T, Omokawa M, Morita N, Horiuchi M, Kadoguchi T, Takahashi M, Hirabayashi K, Yokota T, Kinugawa S, Tsutsui H.
  • 雑誌名: Medicine & Science in Sports & Exercise 巻: 44 ページ: 413-419
  • DOI: 10.1249/MSS.0b013e31822f3963.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of multiple set on intramuscular metabolic stress during low-intensity resistance exercise with blood flow restriction. (2012)
  • 著者名/発表者名: Suga T1, Okita K, Takada S, Omokawa M, Kadoguchi T, Yokota T, Hirabayashi K, Takahashi M, Morita N, Horiuchi M, Kinugawa S, Tsutsui H.
  • 雑誌名: European Journal of Applied Physiology 巻: 112 ページ: 3915-3920
  • DOI: 10.1007/s00421-012-2377-x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of natural killer T cells ameliorates postinfarct cardiac remodeling and failure in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Sobirin MA1, Kinugawa S, Takahashi M, Fukushima A, Homma T, Ono T, Hirabayashi K, Suga T, Azalia P, Takada S, Taniguchi M, Nakayama T, Ishimori N, Iwabuchi K, Tsutsui H.
  • 雑誌名: Circulation Research 巻: 111 ページ: 1037-1047
  • DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.112.270132
  • 査読あり
• [雑誌論文] 血流制限下レジスタンス運動時の筋内エネルギー代謝および酸素動態に与える有酸素運動能の影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高田真吾, 沖田孝一, 菅 唯志, 堀内雅弘, 佐古隆之, 森田憲輝, 面川雅司, 門口智泰, 佐藤貴志, 高橋将成, 福島 新, 本間恒章, 正木芳宏, 横田 卓, 絹川真太郎, 筒井裕之
  • 雑誌名: 脈管学 巻: 52 ページ: 217-222
  • 査読あり
• [雑誌論文] 酸化ストレス亢進は心不全患者における骨格筋異常に関連する (2012)
  • 著者名/発表者名: 高田真吾, 絹川真太郎, 平林鑑, 横田 卓, 菅 唯志, 高橋将成, 福島 新, 本間恒章, 正木芳宏, 門口智泰, 佐藤貴志, 森田憲輝, 堀内雅弘, 沖田孝一, 筒井裕之
  • 雑誌名: 心臓リハビリテーション 巻: 17 ページ: 139-142
  • 査読あり
• [学会発表] Activation of BDNF-TrkB Pathway Mimics the Effects of Exercise Training on Exercise Capacity and Skeletal Muscle Function in Mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takada S
  • 学会等名: 第77回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 20130315-17
• [学会発表] BDNF-TrkB Pathway Plays an Important Role in the Effects of Exercise Training on Exercise Capacity and Skeletal Muscle Function in Mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takada S
  • 学会等名: 85th Scientific Session of American Heart Association
  • 発表場所: Los Angels Convention Center (Los Angels, USA)
  • 年月日: 20121103-07
• [学会発表] TrkBアゴニストは運動トレーニングによる運動能力向上を模擬する (2012)
  • 著者名/発表者名: 高田真吾
  • 学会等名: 第67回日本体力医学大会
  • 発表場所: 長良川国際会議場(岐阜県)
  • 年月日: 20120914-16
• [学会発表] 血中BDNFを用いた音楽療法効果の検証 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高田真吾
  • 学会等名: 第18回心臓リハビリテーション学会学術集会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ(埼玉県)
  • 年月日: 20120714-15
• [学会発表] Effect of Exercise with Blood Flow Restriction Depends on Total Work Regardless of Mechanical Intensity. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takada S
  • 学会等名: 59th Annual Meeting the American College of Sports Medicine
  • 発表場所: Moscone Center (San Francisco, USA)
  • 年月日: 20120529-0602