ＴＬＲノックアウトマウスを用いた全身性強皮症の病態解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12J04204
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 高橋 岳浩 東京大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC1)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 全身性強皮症 / 線維化 / 慢性炎症 / TLR4 / 内因性リガンド

研究実績の概要

Toll様受容体(TLR)4は近年、非感染性の慢性炎症および自己免疫疾患の病態形成にも重要な役割を果たすことが分かってきている。全身性強皮症(Systemic Sclerosis; SSc)の病態についても過去の検討でTLR4シグナリングの果たす重要な役割が示唆されていたが、我々は昨年度までの検討で野生型マウスおよびTLR4のノックアウト(KO)マウスにおいて代表的なSSc動物モデルであるブレオマイシン誘発SScモデルマウスを作成して実験を行う中で、TLR4のノックアウトは本モデルマウスに認められる線維化と免疫異常の病態を有意に改善することを見いだした。
今年度の成果として、上記のような非感染性の慢性炎症おけるTLRシグナリングの活性化には、ヒアルロン酸などのTLRの「内因性リガンド」とよばれる自己由来の分子に対する慢性的な免疫応答の関与が考えられていることを念頭に、本モデルマウスにおけるヒアルロン酸の発現について検討したところ、BLM投与群のマウス皮膚では有意にヒアルロン酸の発現が亢進しており、特に活発なコラーゲン産生を介して皮膚線維化に寄与するとされる筋線維芽細胞において、TLR4の発現とその内因性リガンドであるヒアルロン酸の発現の両者が著明に亢進していることを見いだし、本症の病態でのTLR4とその内因性リガンドを介した慢性活性化の機序の存在を考えた。
さらに、geneticなSScモデルマウスであるTSKマウスをTLR4ノックアウトマウスと交配させTLR4を欠失したTSKマウスを作成し、その表現型を観察したところ、TLR4の欠失はTSKマウスの皮膚の線維化を有意に減弱することなどの知見が得られた。以上の結果は、2つの独立したSScマウスモデルにおけるTLR4シグナリングの重要性を示唆し、SScにおいてTLR4をターゲットとした治療が有効でありえる可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Amelioration of tissue fibrosis by toll-like receptor 4 knockout in murine models of systemic sclerosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Asano Y, Ichimura Y, Toyama T, Taniguchi T, Noda S, Akamata K, Tada Y, Sugaya M, Kadono T, and Sato S
  • 雑誌名: Arthritis and Rheumatology 巻: 67 ページ: 254-67
  • DOI: 10.1002/art.38901.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Successful use of intravenous cyclophosphamide pulse therapy for interstitial lung disease in a patient with systemic sclerosis on hemodialysis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Asano Y, Sunaga R, Ichimura Y, Taniguchi T, Yamamoto M, Tamaki Z, Takekoshi T, Mitsui H, Sugaya M, Ohse T, and Sato S
  • 雑誌名: Journal of Dermatology 巻: 41 ページ: 533-5
  • DOI: 10.1111/1346-8138.12495
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical correlation of brachial artery flow-mediated dilation in patients with systemic sclerosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Asano Y, Amiya E, Hatano M, Tamaki Z, Takata M, Ozeki A, Watanabe A, Kawarasaki S, Taniguchi T, Ichimura Y, Toyama T, Watanabe M, Hirata Y, Nagai R, Komuro I, and Sato S
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 24 ページ: 106-11
  • DOI: 10.3109/14397595.2013.854064.
  • 査読あり
• [学会発表] 脳出血を伴った剣創状強皮症の2例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 高橋岳浩、浅野善英、宮嵜美幾、岡知徳、中村洸樹、須永真司、住田隼一、宮垣朝光、玉城善史郎、藤田英樹、佐藤伸一
  • 学会等名: 第38回 皮膚・脈管膠原病研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-01-24
• [学会発表] Epithelial Fli1 deletion induces fibrosis and autoimmunity with downregulation of AIRE - possible roles in systemic sclerosis pathogenesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Asano A, Nakamura K, Yamashita T, Saigusa R, Ichimura Y, Toyama T, Taniguchi T, Yoshizaki A, and Sato S
  • 学会等名: The 39th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-12-12
• [学会発表] Potential roles of TLR4 in the murine models of systemic sclerosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Asano Y, Ichimura Y, Toyama T, Taniguchi T, Noda S, Akamata K, and Sato S
  • 学会等名: 2014 Annual Meeting of American College of Rheumatology
  • 発表場所: Boston, MA, USA
  • 年月日: 2014-11-16
• [学会発表] 全身性強皮症の病態におけるケメリンの役割についての検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高橋岳浩、浅野善英、赤股要、野田真史、青笹尚彦、遠山哲夫、市村洋平、住田隼一、佐藤伸一
  • 学会等名: 第42回 日本臨床免疫学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-09-25
• [学会発表] アダリムマブによる治療開始後に関節炎を発症し投与中止まで関節症状の増悪を示した尋常性乾癬の一例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高橋岳浩、柴田彩、中村洸樹、中尾桃子、信田りの、長田麻友美、三井彩、荒木麻由子、藤田英樹、浅野善英、多田弥生、佐藤伸一
  • 学会等名: 第29回日本乾癬学会学術大会
  • 発表場所: 高知
  • 年月日: 2014-09-20