ヒト腸管切除検体を用いた炎症性腸疾患の免疫学的発症機序の解明と新規治療法の開発

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12J05920
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 三上 洋平 慶應義塾大学, 医学部, 特別研究員(PD)
• キーワード: 炎症性腸疾患 / Innate lympohoid cell / Lymphoid tissue inducer cells / Th17細胞 / Th1細胞 / Gut-associated lymphoid tissue

研究概要

研究者は、ILC(Innate Lymphoid Cell)の腸管内での機能と、Th17細胞分化機構との関連について詳細に検討した。定常状態のTh17細胞分化におけるLTi細胞の役割を検討するために、WTマウスとLTα^<-/->マウスにそれぞれWTマウスおよびLTα^<-/->マウス由来の骨髄移植を行った。すると、レシピエントがLTα^<-/->マウスの群ではWTマウスに比してTh17細胞比率の低下を認めた。この事から、定常状態では、LTi細胞より2次リンパ組織がTh17細胞の分化に重要であることが示された。
一方で、腸炎状態におけるLTi細胞や2次リンパ組織のT細胞分化への影響を検討するために、Gutassociated Lymphoid tissue(GALT)がないLTα欠損マウスとRAG-2欠損マウスを掛け合わせたLTα^<-/->XRAG-2^<-/->マウスを作成した。RAG-2^<-/->マウス及びLTα^<-/-> RAG-2-^<-/->マウスにNaive T細胞を移入したところ両群で同等の腸炎が誘導され、大腸粘膜固有層に於いて両群で同等にTh1細胞、Th17細胞が誘導された。
この事からGALTがなくとも腸炎が発症することが明らかとなり、IBDの病因となるpathological T細胞を"誘導する場"のひとつはlamina propriaであり、LTi非依存的に分化可能であると考えられる。
以上より、定常状態と、腸炎状態でTh17細胞の分化機構が異なっており、炎症状態ではLTi細胞-GALTとは独立したT細胞の分化誘導機構が存在しする事が示唆された。また、ヒト検体を用いた検討をしていくにあたり、十分な基盤研究としてのデータが得られたと評価される。また、炎症状態でのT細胞の分化誘導機構の解明は、炎症性腸疾患の創薬に結びつく可能性もあり、今後の結果次第では実学という面でも評価されると考えられる。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

初年度に行うべきILCのTh17細胞分化への基礎的な検討をLTα^<-/->X RAG-2^<-/->マウスを作成して行えたと考える。

今後の研究の推進方策

マウスで得られた知見をもとに、ヒト腸管切除検体を用いて腸管内ILCの機能解析を実施している。Pathogenic T細胞分化への関与について詳細に検討する。

研究成果

• [雑誌論文] ROR_Yt-dependent IL-17A-producing cells in the pathogenesis of intestinal inflammation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kanai T, Mikami Y, Sujino T, Hisamatsu T, Hibi T.
  • 雑誌名: Mucosal Immunology 巻: 5 ページ: 240-247
  • DOI: 10.1038/mi.2012.6.
  • 査読あり
• [雑誌論文] CCR9(+) plasmacytoid dendritic cells in the small intestine suppress development of intestinal inflammation in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mizuno S, Kanai T, Mikami Y, Sujino T, Ono Y, Hayashi A, Handa T, Matsumoto A, Nakamoto N, Matsuoka K, Hisamatsu T, Takaishi H, Hibi T.
  • 雑誌名: Immunology letters 巻: 146 ページ: 64-〓9
  • DOI: 10.1016/j.imlet.2012.05.001.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term prognosis of patients with ulcerative colitis treated with cytapheresis therapy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takayama T, Kanai T, Matsuoka K, Okamoto S, Sujino T, Mikami Y, Hisamatsu T, Yajima T, Iwao Y, Ogata H, Hibi T.
  • 雑誌名: Journal of Crohns and Colitis 巻: 7 ページ: E49-54
  • DOI: 10.1016/j.crohns.2012.05.005.
  • 査読あり
• [雑誌論文] CCR9(+) macrophages are required for eradication of peritoneal bacterial infections and prevention of polymicrobial sepsis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mizukami T, Kanai T, Mikami Y, Hayashi A, Doi T, Handa T, Matsumoto A, Jun L, Matsuoka K, Sato T, Hisamatsu T, Hibi T.
  • 雑誌名: Immunology Letters 巻: 147 ページ: 75-79
  • DOI: 10.1016/j.imlet.2012.06.006.
  • 査読あり
• [雑誌論文] T-helper 17 and Interleukin-17-Producing Lymphoid Tissue Inducer-Like T Cells Make Different Contributions to Colitis in Mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ono Y, Kanai T, Sujino T, Nemoto Y, Kanai Y, Mikami Y, Hayashi A, Matsumoto A, Takaishi H, Ogata H, Matsuoka K, Hisamatsu T, Watanabe M, Hibi T.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 143 ページ: 1288-1297
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2012.07.108.
  • 査読あり
• [雑誌論文] IgA plasma cells express the negative regulatory co-stimulatory molecule programmed cell death 1 ligand and have a potential tolerogenic role in the intestine. (2012)
  • 著者名/発表者名: Doi T, Kanai T, Mikami Y, Sujino T, Jun L, Ono Y, Hayashi A, Hibi T.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 425 ページ: 918-923
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.08.010.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dysregulated balance of retinoid-related orphan receptor _Yt-dependent innate lymphoid cells is involved in the pathogenesis of chronic DSS-induced colitis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kimura K, Kanai T, Hayashi A, Mikami Y, Sujino T, Mizuno S, Handa T, Matsuoka K, Hisamatsu T, Sato T, Hibi T.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 427 ページ: 694-700
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.09.091.
  • 査読あり
• [雑誌論文] MyD88-dependent interleukin-10 production from regulatory CD11b(+)Gr-1(high) cells suppresses development of acute cerulein pancreatitis in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Koike Y, Kanai T, Saeki K, Nakamura Y, Nakano M, Mikami Y, Yamagishi Y, Nakamoto N, Ebinuma H, Hibi T.
  • 雑誌名: Immunology Letters 巻: 148 ページ: 172-177
  • DOI: 10.1016/j.imlet.2012.08.008.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immune aspects of the pathogenesis of inflammatory bowel disease. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hisamatsu T, Kanai T, Mikami Y, Yoneno K, Matsuoka K, Hibi T.
  • 雑誌名: Pharmacology & Therapeutics 巻: 137 ページ: 283-297
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2012.10.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anticoagulation therapy dramatically improved severe sigmoiditis with findings resembling inflammatory bowel disease, which was caused by mesenteric venous thrombosis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mikami Y, Kanai T, Iwasaki E, Naganuma M, Yamagishi Y, Shimoda M, Matsuoka K, Hisamatsu T, Iwao Y, Ogata H, Nakatsuka S, Mukai M and Hibi T.
  • 雑誌名: Clinical Journal of Gastroenterology 巻: 5 ページ: 377-382
  • DOI: 0.1007/sl2328-012-0340-3
  • 査読あり
• [学会発表] Germ free systemを用いた腸内フローラに起因する肝免疫異常の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 三上洋平
  • 学会等名: 第9回日本消化管学会総会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-01-25
• [学会発表] Colitogenic ROR gamma t dependent Th1 cells may help the generation of colitogenic ROR gamma t independent Th1 cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yohei Mikami
  • 学会等名: Asian IBD Symposium -Seoul 2012
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2012-11-03
• [学会発表] Yohei Mikami (2012)
  • 著者名/発表者名: Yohei Mikami
  • 学会等名: Intestinal Inflammation Instructs Increasing Liver Macrophages and Dendritic Cells to Trigger Inflammation in the Liver
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2012-11-02
• [学会発表] New Immunosuppressive System by Myeloid-Derived Suppressor Cells in the Lamina Propria of Ulcerative Colitis Patients (2012)
  • 著者名/発表者名: Yohei Mikami
  • 学会等名: Digestive disease week 2012
  • 発表場所: San Diego (USA)
  • 年月日: 2012-05-21