腎エリスロポイエチン産生細胞を標的とした慢性腎臓病治療法の開発

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12J07924
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 相馬 友和 東北大学, 大学院医学系研究科, 特別研究員(PD)
• キーワード: REP細胞 / 形質転換 / NFkB / 血管新生

研究概要

本研究の目的は、腎エリスロポイエチン産生細胞(以下、REP細胞)の筋線維芽細胞への形質転換の寄与度およびその分子機序を解明することで、腎性貧血の発症と腎線維化の進行を抑制する新規治療法『REP細胞再生療法』開発の基盤を作製することである。そこで、同細胞の形質転換機序を、腎性貧血モデルマウスを用いてマウス個体内で検討した。加えて、昨年度の検討により作出したREP細胞特異的NFkBシグナル恒常的活性化マウスを用い、そのEPO産生および線維化における寄与を検討した。その結果、REP細胞の一部にNFkBシグナルが恒常的に活性化することで、REP細胞の一部が筋線維芽細胞マーカー(α-SMA)を発現することが判明し、腎内での炎症に伴いREP細胞が筋線維芽細胞へと形質転換する可能性が示唆された。昨年度までの成果を合わせ、アメリカ腎臓学会雑誌およびNature Communications誌に報告した。更に、REP細胞初代培養細胞作製に向けて、筋線維芽細胞の培養を開始した。腎性貧血モデルマウスより筋線維芽細胞を単離し、培養、SV40T抗原にて不死化した細胞を作出した。現在、同細胞を用いてEPO産生回復の可能性を検討中である。加えて、昨年度のREP細胞の網羅的解析よりREP細胞にて発現を認めた血管新生因子について、検討を加えるためノースウエスタン大学腎臓内科と共同研究を行い、同分子のリン酸化解析を行った。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

前年度までに得られた知見を下に、論文を作成し、アメリカ腎臓学会雑誌に筆頭著者としてNature communications誌に第二著者として報告した。

今後の研究の推進方策

順調に計画が進行しており、当初の予定通り計画を進行していく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] GATA2 regulates body-water homeostasis through maintaining Aquaporin 2 expression in renal collecting ducts (2014)
  • 著者名/発表者名: Yu L, Moriguchi T, Souma T, Takai J, Satoh H, Morito N, Engel JD, Yamamoto M
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: (on line first)
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0066518
  • 査読あり
• [雑誌論文] Indoxyl sulfate down-regulates SLCO4C1 transporter through up-regulation of GATA3 (2014)
  • 著者名/発表者名: Yu L, Moriguchi T, Souma T, Takai J, Satoh H, Morito N, Engel JD, Yamamoto M
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 8
  • DOI: 10.1128/MCB.01659-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasticity of Erythropoietin-producing Cells governs Fibrosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Souma T, Yamazaki S, Moriguchi T, Suzuki S, Hirano I, Pan X, Minegishi N, Abe M, Kiyomoto H, Ito S, and Yamamoto M.
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 巻: 24 ページ: 1599-1616
  • DOI: 10.1681/ASN.201301003
  • 査読あり
• [雑誌論文] A mouse model of adult-onset anaemia due to erythropoietin deficiency (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki S, Souma T, Hirano I, Pan X, Minegishi N, Suzuki N, Yamamoto M
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 4 ページ: 1950
  • DOI: 10.1038/ncomms2950
  • 査読あり
• [雑誌論文] Indoxyl sulfate down-regulates SLCO4C1 transporter through up-regul ation of GATA3 (2013)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Y, Kikuchi K, Saigusa D, Suzuki T, Takeuchi Y, Mishima E, Yamamoto Y, Ishida A, Sugawara D, Jinno D, Shima H, Toyohara T, Suzuki C, Souma T, Moriguchi T, Tomioka Y, Ito S, Abe T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e66518
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0066518
  • 査読あり
• [雑誌論文] 腎臓のEPO産生細胞と線維化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 相馬友和・山本雅之
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 75 ページ: 311-318
• [学会発表] Dysfunction and Transformation of Renal Erythropoietin-producing Cells Underlies the Progression of Diabetic Kidney Disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Souma T, Yamazaki S, Moriguchi T, Suzuki N, Yamamoto M.
  • 学会等名: Keystone symposia, Complications of Diabetes (X7)
  • 発表場所: Whistler, Canada
  • 年月日: 2014-03-25
• [学会発表] Myofibroblastic Transformation of Renal Erythropoietin-producing Cells Governs Renal Fibrosis but Is Reversible in Early Injury Stage. (2013)
  • 著者名/発表者名: Souma T, Yamazaki S, Moriguchi T, Suzuki N, Ito S, Yamamoto M
  • 学会等名: ASN Kidney week 2013
  • 発表場所: Atlanta, USA
  • 年月日: 2013-11-08
• [学会発表] Myofibroblastic Transformation of Renal Erythropoietin-producing Cells Governs Renal Fibrosis but Reversible in Early Injury Stage (2013)
  • 著者名/発表者名: Souma T, Yamazaki S, Moriguchi T, Suzuki N, Ito S, Yamamoto M
  • 学会等名: ISN Forefronts Symposium on "Stem Cells and Kidney Regeneration"
  • 発表場所: Florence, Italy
  • 年月日: 2013-09-13
• [学会発表] 腎線維化を規定する腎エリスロポイエチン産生細胞の形質転換とその可逆性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 相馬友和、山㟢瞬、鈴木教郎、森口尚、阿部倫明、清元秀泰、伊藤貞嘉、山本雅之
  • 学会等名: 第56回 日本腎臓学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-05-12
• [図書] Annual Review腎臓 2014 (2014)
  • 著者名/発表者名: 祢津昌広・相馬友和・山本雅之
  • 総ページ数: 296(7)
  • 出版者: 中外医学社