| 研究課題/領域番号 |
12J08863
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| 研究機関 | 徳島大学 |
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研究代表者 |
辻 耕平 徳島大学, 薬科学教育部, 特別研究員(DC1)
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| キーワード | ケモカイン / CXCL14 / タンパク質化学合成 / α-helix / アンタゴニスト |
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| 研究概要 |
新規タンパク質化学合成法のの開拓を基盤とするCXCL14作動薬、拮抗剤創製とCXCL14機能解明を本研究の目的とする。
CXCL14は77アミノ酸からなるCXC型ケモカインの一種であり、腫瘍形成や肥満性糖尿病への関与が示唆されている。本研究では、まずCXCL14誘導体ライブラリーを構築し、CXCL14アゴニストの創製へ展道する予定である。また従来の研究成果から、CXCL14(51-77)の二量体がCXCL14アンタゴニストになるという知見を得ている。CXCL14(51-77)は特徴的なα-helix構造を有しているため、アンタゴニスト創製において、このα-helix構造の固定化がより強力な阻害活性発現に繋がるという仮説を立てた。そこでα-helix構造固定化を指向した改変を加えたCXCL14(51-77)誘導体二量体を合成、活性評価し、この結果得られる知見を基に高活性アンタゴニストの創製を目指す。
申請者は今年度、申請者らが前年度に確立したアニリド型ペプチドを用いたペプチドフラグメントの三成分ワンポット連続縮合法を用いて種々のCXCL14変異体の合成、活性評価を行った。さらにCXCL14の機能解明を目的とし、蛍光色素や光親和性官能基を導入したCXCL14誘導体の合成も達成した。現在、CXCL14アゴニスト創製および機能解明を指向し、さらなる誘導体の合成、活性評価中である。
また、前年度に開発した高親和性CXCL14アンタゴニストの疾患モデルマウスへの投与実験を行った。現在までに、糖尿病モデルマウス、担癌マウスへの投与実験において有意な差は見られていないため、今後、種々条件検討を行うとともに、よりアンタゴニスト活性の高い誘導体の開発を試みる。さらに同時進行で、現在までに得られているCXCLI4アンタゴニストペプチドの小分子化、活性残基の抽出を指向した誘導体を種々合成、活性評価中である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初の計画通り、平成25年度は前年度開発したCXCL14化学合成法を用いた種々のCXCL14誘導体の合成、活性評価を行い、CXCL14アゴニスト、アンタゴニストの開発に従事した。さらに、前年度得られた高親和性CXCL14アンタゴニストの疾患モデルマウスへの投与実験を行った。現在までに有意な結果は得られていないが、これらの研究実施状況より、平成25年度の研究はおおむね順調に進展していると判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
前年度に引き続きCXCL14アゴニスト、アンタゴニストの創製研究を行う。前年度同様、CXCL14を分子基盤とし、種々の誘導体の合成、活性評価によりCXCL14アゴニストの探索を行う。また同時進行で、現在よでに得られたCXCL14アンタゴニストペプチドに関してアミノ酸残基の改変、短縮により活性発現に重要な構造情報の抽出を試みる。
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