| 研究課題/領域番号 |
12J09907
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
吉田 健太 東京大学, 大学院薬学系研究科, 特別研究員(DC2)
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| キーワード | 薬物間相互作用 / 薬物トランスポーター / Cytochrome P450 |
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| 研究概要 |
本研究は、他薬物との併用等によってトランスポーター・代謝酵素の機能が変動することで引き起こされる基質薬物の体内動態の変動を、生理学的薬物速度論モデルに基づいてより精緻に定量的に予測する方法論を確立することを目的にしている。データに対してパラメータの数が非常に多く、パラメータ推定が困難であるという問題点を解決するため、Cluster Newton Methodを用いてパラメータ推定を行った。
まず、様々なCYPの基質・阻害薬に対して、被相互作用薬の代謝物の薬物動態の変動に関する情報が報告されている臨床相互作用試験のPBPK解析を行った。その結果、多くのケースにおいて、代謝物の動態変動を考慮した場合にのみ、薬物間相互作用の強度の決定要因として重要である、被相互作用薬の消失における各経路の寄与率(fm)と併用薬の阻害定数(Ki)の値が精度よく推定された。また、Repaglinideの消失は、肝臓における取り込みトランスポーターOATPs、CYP2C8、CYP3A4によって制御されていることが知られており、OATPsとCYP2C8の阻害剤であるgemfibrozilと、CYP3A4の阻害剤であるitraconazoleを同時に併用することで、repaglinideの血中濃度が大幅に増加することが報告されている。各併用薬を単独で投与した際の影響からパラメータ推定を行い、両阻害薬を併用した際の影響を予測したところ、代謝物の動態変動を考慮した場合にのみrepaglinideの大幅な血中濃度の上昇が予測された。複数の異なる阻害標的に対する阻害薬が同時に投与されるような複雑な相互作用のケースを予測する際にも、被相互作用薬の代謝物の動態変動を考慮したPBPKモデルを用いるという、本研究において提示された手法が有用であることが示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
新規の解析法によって多数の薬物間相互作用を解析することを通じて、薬物間相互作用の解析法が構築され、また、複数の相互作用点が関与する薬物間相互作用の強度を、臨床試験を行わずに精度よく予測することが可能となると示唆されたため。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後、本研究において確立された手法を用いて、代謝物の薬物動態や新規メカニズムによる薬物動態の変動事象を広く対象とし、in vitro試験とPBPKモデルに基づいて精緻かつ定量的に薬物動態を予測する方法論を、より汎用的な形で確立することを目指す。特に、複数の経路の阻害が関与する相互作用など複雑なケースの予測法をより一般的な形で確立することを目指す。また、新規に導入したパラメータの解集団探索法であるCNMによって得られる解集団の中では、パラメータ間の相関も観測することが可能であり、モデル自身のもつ性質に関する情報が得られるという利点も活用し、解析事象に対して適切なモデル・パラメータ設定を可能とするような手法の構築を目指す。
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