ユビキチンとプロテアソームによる蛋白質分解研究

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 13002008
• 研究種目: 特別推進研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: (財)東京都医学研究機構
• 研究代表者: 田中 啓二 (財)東京都医学研究機構, 東京都臨床医学綜合研究所, 参事研究員 (10108871)
• 研究分担者: 八代田 英樹 (財)東京都医学研究機構, 東京都臨床医学綜合研究所, 研究員 (20311425) ; 吉田 雪子 (財)東京都医学研究機構, 東京都臨床医学綜合研究所, 研究員 (90271543) ; 村田 茂穂 (財)東京都医学研究機構, 東京都臨床医学綜合研究所, 研究員 (20344070) ; 小松 雅明 (財)東京都医学研究機構, 東京都臨床医学綜合研究所, 研究員 (90356254)
• 研究期間 (年度): 2001 – 2005
• キーワード: 酵素 / シグナル伝達 / ストレス / 蛋白質 / 脳神経疾患 / プロテアソーム / ユビキチン

研究概要

プロテアソーム(真核生物のATP依存性プロテアーゼ複合体)はユビキチン(蛋白質分解のマーカー分子)で修飾された蛋白質を選択的に分解する大掛かりな細胞内装置であり,多様な生体反応を迅速に、順序よく、一過的にかつ一方向に決定する合理的な手段として生命科学の様々な領域で中心的な役割を果たしている。当該研究グループはユビキチン・プロテアソームシステム(UPS)について、分子から個体レベルまで四半世紀以上の長期間に亘り、包括的に研究してきた。さて本課題の"ユビキチンとプロテアソームによる蛋白質分解研究"におけるプロテアソーム研究にっいては、巨大な多成分複合体としての立体構造の解析、分子集合機構の解明(プロテアソーム会合シャペロンPAC1/2複合体の発見とHsp90の役割の解明)、活性化因子PA28αβγの免疫遺伝学的解析等をメインテーマとして行った。またユビキチン研究としては、細胞機能制御を司るユビキチン連結酵素(リガーゼ)についてParkin(家族性パーキンソン病の原因遺伝子産物),CHIP(シャペロン依存性リガーゼ),SCF^<Fbs>ファミリー(ERADに関わる糖鎖識別リガーゼ)に焦点をあて、その詳細な機能解析を行った。さらにオートファジー(自食作用)の発生工学的解析やユビキチン関連モディファイヤーシステムであるNEDD8・Ufm1に関する研究も併せて推進してきた。これらの研究成果は,生命の謎を解くためのヒントとなるばかりでなく、新しい生命科学の創成に連なることが期待される。そして細胞内におけるUPSの破綻が、21世紀の高齢化社会に入り急増している様々な重篤疾病(癌・神経変性疾患・自己免疫病等)の発症と関係する知見が増加の一途を辿っている現状を踏まえると、本研究成果は病気から健康を守る研究の基盤となると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] 14-3-3h is a novel regulator of parkin ubiquitin-ligase (2006)
  • 著者名/発表者名: Sato, S., Chiba, T., Sakata, E., Kato, K., Mizuno, Y., Hattori, N, Tanaka, K
  • 雑誌名: EMBO J. 25 ページ: 211-221
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Diverse effects of pathogenic mutations of Parkin that catalyzes multiple mono-ubiquitylation in vitro (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsuda, N., Kitami, T., Suzuki, T., Mizuno, Y., Hattori, N., Tanaka, K.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281 ページ: 3204-3209
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 14-3-3h is a novel regulator of parkin ubiquitin-ligase (2006)
  • 著者名/発表者名: Sato, S., Chiba, T., Sakata, E., Kato, K., Mizuno, Y., Hattori, N, Tanaka, K.
  • 雑誌名: EMBO J. 25 ページ: 211-221
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A heterodimeric complex that promotes the assembly of mammalian 20S proteasomes (2005)
  • 著者名/発表者名: Hirano, Y., Hendil, K.B., Yashiroda, H., Iemura, S., Nagane, R., Hioki, Y., Natsume, T., Tanaka, K., Murata, S.
  • 雑誌名: Nature 437 ページ: 1381-1385
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] DDB2, the xeroderma pigmentosum group E gene product, is directly ubiquitylated by Cullin 4A-based ubiquitin ligase complex (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsuda, N., Azuma, K., Saijo, M., Iemura, S-I., Hioki, Y., Natsume, T., Chiba, T., Tanaka, K., Tanaka, K.
  • 雑誌名: DNA Repair 4 ページ: 537-545
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Glycoprotein-specific ubiquitin-ligases recognize N-glycans in unfolded substrates (2005)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, Y., Fukiya, K., Adachi, E., Iwai, K., Tanaka, K.
  • 雑誌名: EMBO Rep. 6 ページ: 239-244
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Impairment of starvation-induced and constitutive autophagy in Atg7-deficient mice (2005)
  • 著者名/発表者名: Komatsu, M., Waguri, S., Ueno, T., Murata, S., Tanida, I., Ezaki, E., Mizushima, N., Ohsumi, Y., Uchiyama, Y., Kominami, E., Tanaka, K., Chiba, T.
  • 雑誌名: J. Cell Biol. 169 ページ: 425-434
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Impairment o starvation-induced and constitutive autophagy in Atg7-deficient mice (2005)
  • 著者名/発表者名: Komatsu, M., Waguri, S., Ueno, T., Murata, S., Tanida, I., Ezaki, E., Mizushima, N., Ohsumi, Y., Uchiyama, Y., Kominami, E., Tanaka, K., Chiba, T.
  • 雑誌名: J. Cell Biol. 169 ページ: 425-434
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Structural basis of sugar-recognizing ubiquitin ligase (2004)
  • 著者名/発表者名: Mizushima, T., Hirao, T., Yoshida, Y., Lee, S.J., Chiba, T., Iwai, K., Yamaguchi, Y., Kato, K., Tsukihara, T., Tanaka, K.
  • 雑誌名: Nature Struct. Mol. Biol. 11 ページ: 365-370
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A novel protein-conjugating system for Ufml, a ubiquitin-fold modifier (2004)
  • 著者名/発表者名: Komatsu, M., Chiba, T., Tatsumi, K., Iemura, S., Tanida, I., Okazaki, N., Ueno, T., Kominami, E., Natsume, T., Tanaka, K.
  • 雑誌名: EMBO J. 23 ページ: 1977-1986
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Hubl is an essential ubiquitin-like protein without functioning as a typical modifier in fission yeast (2004)
  • 著者名/発表者名: Yashiroda, H., Tanaka, K.
  • 雑誌名: Genes Cells 9 ページ: 1189-1197
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A novel protein-conjugating system for Ufml, a ubiquitin-fold modifier (2004)
  • 著者名/発表者名: Komatsu, M., Chiba, T., Tatsumi, K., Iemura, S., Tanida, I., Okazaki, N., Ueno, T., Kominami, E., Natsume, T., Tanaka, K..
  • 雑誌名: EMBO J. 23 ページ: 1977-1986
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The molecular chaperone Hsp90 interacts with 26S proteasomes and regulates their a ssembly (2003)
  • 著者名/発表者名: Imai, J., Maruya, M., Yashiroda, H., Yahara, I., Tanaka, K.
  • 雑誌名: EMBO J. 22 ページ: 3557-3567
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Parkin binds the Rpn10 subunit of 26S proteasomes with the ubiquitin-like domain (2003)
  • 著者名/発表者名: Sakata, E., Yamaguchi, Y., Kurimoto, E., Kikuchi, J., Yokoyama, S., Yamada, S., Kawahara, H., Yokosawa, H., Hattori, N., Mizuno, Y., Tanaka, K., Kato, K.
  • 雑誌名: EMBO Rep. 4 ページ: 301-306
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Conditional knockdown of proteasomes results in cell-cycle arrest and enhanced expression of molecular chaperones Hsp70 and Hsp40 in chicken DT40 cells (2003)
  • 著者名/発表者名: Tanahashi-Hori, T., Tanahashi, N., Tanaka, K., Chiba, T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 278 ページ: 16237-16243
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Fbs2 is a new member of the E3 ubiquitin ligase family that recognizes sugar chains (2003)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, Y., Tokunaga, F., Chiba, T., Iwai, K., Tanaka, K., Tai, T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 278 ページ: 43877-43884
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The molecular chaperone Hsp90 interacts with 26S proteasomes and regulates their assembly (2003)
  • 著者名/発表者名: Imai, J., Maruya, M., Yashiroda, H., Yahara, I., Tanaka, K.
  • 雑誌名: EMBO J. 22 ページ: 3557-3567
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Parkin binds the Rpn10 subunit of 26S proteasomes with the ubiquitin-like domain (2003)
  • 著者名/発表者名: Sakata, E., Yamaguchi, Y., Kurimoto, E., Kikuchi, J., Yokoyama, S., Yamada, S., Kawahara, H., Yokosawa, H., Hattori, N.Mizuno, Y., Tanaka, K., Kato, K.
  • 雑誌名: EMBO Rep 4 ページ: 301-306
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The structure of the mammalian 20S proteasome at 2.75 Å resolution (2002)
  • 著者名/発表者名: Unno, M., Mizushima, T., Morimoto, Y., Tomisugi, Y., Tanaka, K., Yasuoka, N., Tsukihara, T.
  • 雑誌名: Structure 10 ページ: 609-618
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] E3 ubiquitin-ligase that recognizes sugar chains (2002)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, Y., Chiba, T., Tokunaga, T., Kawasaki, H., Iwai, K., Suzuki, T., Ito, Y., Matsuoka, K., Yoshida, M., Tanaka, K., Tai, T.
  • 雑誌名: Nature 418 ページ: 438-442
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 26S proteasomes function as stable entities (2002)
  • 著者名/発表者名: Hendil, K.B., Hartmann-Petersen, R., Tanaka.K.
  • 雑誌名: J. Mol. Biol. 315 ページ: 627-636
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Two distinct pathways mediated by PA28 and hsp90 in MHC class I antigen processing (2002)
  • 著者名/発表者名: Yamano, T., Murata, S., Shimbara, N., Tanaka, N., Chiba, T., Tanaka, K., Yui, K., Udono, H.
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 196 ページ: 185-196
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The structure of the mammalian 20S proteasome at 2.75Å resolution (2002)
  • 著者名/発表者名: Unno, M., Mizushima, T., Morimoto, Y., Tomisugi, Y., Tanaka, K., Yasuoka, N., Tsukihara, T.
  • 雑誌名: Structure 10 ページ: 609-618
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] 26S proteasomes function as stable entities (2002)
  • 著者名/発表者名: Hendil, K.B., Hartmann-Petersen, R., Tanaka, K.
  • 雑誌名: J. Mol. Biol. 315 ページ: 627- 636
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Two distinct pathways mediated by PA28 and hsp90 in MHC class I antigen processing (2002)
  • 著者名/発表者名: Yamano, T., Murata, S., Shimbara, N., Tanaka, N., Chiba, T., Tanaka, K.Yui, K., Udono, H.
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 196 ページ: 185-196
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] NEDD8 recruits E2-ubiquitin to SCF E3-ligase (2001)
  • 著者名/発表者名: Kawakami, T., Chiba, T., Suzuki, T., Iwai, K., Yamanaka, K., Minato, N., Hidaka, Y., Shimbara, N., Suzuki, H., Osak, F., Omata, M., Tanaka, K
  • 雑誌名: EMBO J. 20 ページ: 4003-4012
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Immunoproteasome assembly and antigen processing in mice lacking both PA28a and PA28b (2001)
  • 著者名/発表者名: Murata, S., Udono, H., Tanahashi, N., Hamada, N., Adachi, K., Yamano, T., Yui, K., Kobayashi, N., Kasahara, M., Tanaka, K., Chiba, T.
  • 雑誌名: EMBO J 20 ページ: 5898-5907
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The NEDD8 system is essential for cell cycle progression and morphogenetic pathway in mice (2001)
  • 著者名/発表者名: Tateishi, K., Omata, M., Tanaka, K., Chiba, T.
  • 雑誌名: J. Cell Biol. 155 ページ: 571-580
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] CHIP is a chaperone-dependent E3 ligase that ubiquitylates unfolded protein (2001)
  • 著者名/発表者名: Murata, S., Minami, Y., Minami, M., Chiba, T., Tanaka, K
  • 雑誌名: EMBO Rep. 2 ページ: 1133-1138
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] NEDD8 recruits E2-ubiquitin to SCF E3-ligase (2001)
  • 著者名/発表者名: Kawakami, T., Chiba, T., Suzuki, T., Iwai, K., Yamanaka, K., Minato, N., Hidaka, Y., Shimbara, N., Suzuki, H., Osak, F., Omata, M., Tanaka, K.
  • 雑誌名: EMBO J. 20 ページ: 4003-4012
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Immunoproteasome assembly and antigen processing in mice lacking both PA28a and PA28b. (2001)
  • 著者名/発表者名: Murata, S., Udono, H., Tanahashi, N., Hamada, N., Adachi, K., Yamano, T., Yui, K., Kobayashi, N., Kawahara, M., Tanaka, K., Chiba, T.
  • 雑誌名: EMBO J. 20 ページ: 5898-5907
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] CHIP is a chaperone- dependent E3 ligase that ubiquitylates unfolded protein (2001)
  • 著者名/発表者名: Murata, S., Minami, Y., Minami, M., Chiba, T., Tanaka, K.
  • 雑誌名: EMBO Rep. 2 ページ: 1133-1138
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Loss of autophagy in the central nervous system causes neurodegeneration
  • 著者名/発表者名: Komatsu, M., Waguri, S., Chiba, T., Murata, S., Iwata, J., Ueno, T., Koike, M., Uchiyama, Y., Kominami, E., Tanaka, K
  • 雑誌名: Nature (Published online 19 April 2006, doi : 10.1038/nature 04723). (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Loss of autophagy in the central nervous system causes neurodegeneration
  • 著者名/発表者名: Komatsu, M., Waguri, S., Chiba, T., Murata, S., Iwata, J., Ueno, T., Koike, M., Uchiyama, Y., Kominami, E., Tanaka, K.
  • 雑誌名: Nature (in press)(Published online 19 April 2006, doi:10.1038/ nature 04723).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] Ubiquity and diversity of the proteasome system. In " Protein Degradation"(Eds. By Mayer, R. J., Ciechanover, A., and Rechsteiner, M.) (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, K., Yashiroda, H., Murata, S.
  • 総ページ数: 129-156
  • 出版者: Wiley-VCH Verlag GmbH, Weinheim, Germany
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] 条件的自食作用欠損動物及び疾患モデル動物 (2003)
  • 発明者名: 田中啓二, 千葉智樹, 小松雅明
  • 権利者名: (財)東京都医学研究機構
  • 産業財産権番号: 2005-507305
  • 出願年月日: 2003-06-20
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より