内分泌攪乱物質の人体汚染における次世代への影響とリスク評価

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13027210
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 森 千里 千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (90174375)
• 研究分担者: 長田 久夫 千葉大学, 医学部附属病院, 講師 (30233505) ; 外山 芳郎 千葉大学, 大学院・医学研究院, 講師 (70009637) ; 小宮山 政敏 千葉大学, 大学院・医学研究院, 講師 (70175339) ; 足達 哲也 千葉大学, 大学院・医学研究院, 助手 (60345014) ; 原 寿郎 九州大学, 大学院・医学研究院, 教授 (40150445)
• キーワード: 内分泌撹乱物質 / ダイオキシン / ヒト臍帯 / 精子形成 / バイオマーカー / 遺伝子発現 / DNAマイクロアレイ / DNAメチル化

研究概要

ヒト新生児の臍帯に含まれる化学物質濃度を測定するとともに、各臍帯での遺伝子発現状況をDNAマイクロアレイにより調べることにより、遺伝子発現パターンが化学物質曝露量とよく関連することを見出した。また低曝露の臍帯でも、高曝露の臍帯と同様な遺伝子発現パターンを示すものが見出されることから、化学物質に対する遺伝子の応答には個人差があり、そのパターンを明らかにすることで潜在的なハイリスク群を同定できる可能性が示された。
体内に蓄積したダイオキシン類の削減を目的として、高コレステロール血症患者10名にその治療薬コレスチミドを6ヶ月間服用してもらい、その前後で血中ダイオキシン類濃度を測定した。その結果、ダイオキシン類濃度は服用後に有意に低下し、コレスチミドは体内に蓄積したダイオキシン類の削減に役立つ可能性が示された。
マウス新生仔期のビスフェノールA投与(1μg/匹/回にて隔日6回)により、精子頭部に奇形の現れることが示された。成獣への投与(10μg/匹/回にて連日5回)によっても、またラットを用いた場合も、同様の結果が得られた。マウス新生仔にフタル酸ジ-2-エチルヘキシルを皮下投与することにより、血液-精巣関門形成の早熟化がみられた。エストロゲン様物質への新生仔期曝露が後の精巣での遺伝子発現に及ぼす影響は、エストロゲン様物質の種類により異なることがDNAマイクロアレイ解析により明らかになった。マウス新生仔期におけるジエチルスチルベストロール曝露により、精巣上体や子宮でDNAメチル化状態の変化が起こることが示された。
ヒト臍帯血、母体血、乳児血、成人血の単核球におけるダイオキシン受容体関連遺伝子群の発現やその誘導を比較検討したところ、成人血の単核球におけるCYP1A1およびAhRRの発現量がダイオキシン曝露の指標として有用であることが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Mori, Chisato: "Application of toxicogenomic analysis to risk assessment of delayed long-term effects of multiple chemicals including endocrine disruptors in human fetuses"Environ. Health Perspect. Toxicogenomics. 111・1T. 7-13 (2003)
• [文献書誌] Uchida, Kaoru: "Bisphanol-A administration during pregnancy results in fetal exposure in mice and monkeys"J. Health Sci.. 48・6. 579-582 (2002)
• [文献書誌] Tobe, Toyofusa: "Embryonic myosin heavy chain and troponin T isoforms remain in cremaster muscle of adult cryptorchid rats induced with flutamide"Arch. Histol. Cytol.. 65・3. 279-290 (2002)
• [文献書誌] Yang, Ya-Gai: "Immunohistochemical changes of androgen receptor and estrogen receptors alpha and beta in the gubernaculum of cryptorchid rats during testicular descent"Acta Histochem. Cytochem.. 35・4. 281-286 (2002)
• [文献書誌] Mori, Chisato: "Temporal changes in testis-weight during the last 50 years in Japan"Anatomical Science International. 77. 109-116 (2002)
• [文献書誌] Todaka, Emiko: "Necessity to establish new risk assessment and risk communication for human fetal exposure to multiple endocrine disruptors in Japan"Congenital Anomalies. 42. 87-93 (2002)
• [文献書誌] Adachi, Tetsuya: "Toxicogenomic effects of neonatal exposure to diethylstilbestrol on mouse testicular gene expression in the long term : a study using cDNA microarray analysis"Mol. Reprod. Dev.. 63. 17-23 (2002)
• [文献書誌] Adachi, Tetsuya: "ADAM7 (a disintegrin and metalloprotease 7) mRNA is suppressed in mouse epididymis by neonatal exposure to diethylstilbestrol"Mol. Reprod. Dev.. 64・4. 414-421 (2003)
• [文献書誌] Hosoi, I.: "Development of the blood-testis barrier in the mouse is delayed by neonatally administered diethylstilbestrol but not by β-estradiol 3-benzoate"Andrologia. 34. 255-262 (2002)
• [文献書誌] Takano, Kaiya: "Alteration of androgen receptor immunoexpression by neonatal DES-treatment in mouse epididymis"Congenital Anomalies. 42. 36-37 (2002)
• [文献書誌] 足達 哲也: "実験講座マイクロアレイの使い方:内分泌撹乱物質による遺伝子発現変化のモニタリング"ゲノム医学. 2. 399-405 (2002)
• [文献書誌] 小宮山 政敏: "胎児複合曝露の影響評価"医学のあゆみ. 201. 137-142 (2002)
• [文献書誌] Komiyama, Masatoshi: "Analysis of toxicogenomic response to endocrine disruptors in the mouse testis. In : Toxicogenomics. T.Inoue and W.D.Pennie(eds)"Springer-Verlag Tokyo. 7 (2003)
• [文献書誌] 森 千里: "胎児の複合汚染"中央公論新社. 204 (2002)