2001 年度実績報告書

エビキチンリガーゼとしてのパーキン蛋白の機能解析

研究課題

研究課題/領域番号	13035043
研究種目	特定領域研究(A)
研究機関	順天堂大学
研究代表者	服部信孝順天堂大学, 医学部, 講師 (80218510)
キーワード	若年性パーキンソン病 / parkin / ubiquitin ligase / Pael receptor / ER stress / ubiquitin-proteasome系 / 糖化修飾アルファシヌクレイン / Lewy小体
研究概要	機能解析についてはparkinがubiquitin ligaseであることが我々研究グループにより明らかにされ,若年性パーキンソン病(AR-JP)ではloss-of-function型変異により機能が低下することが予想される.事実多くの変異parkin蛋白はligaseの活性を持ち得ないことが分かった.このことはAR-JPではparkinの基質がpoly-ubiquitinationされずに蓄積することで神経細胞死を惹起させると考えられる.そのためメカニズムの主要な機序に基質蓄積が関与することが想定されている.我々の平成13年度の業績として特筆すべきこととして基質候補であるPael receptorを同定したことにある.更にLewy小体の構成成分であるアルファシヌクレインもその候補として同定した.また組織化学的検討においてシナプス小胞上にparkinが存在していることが明らかにした.またin situ hybridizationにて発達過程でmRNAの発現が増加することを証明し得た.MRNAレベルでは早期より発現しておりsynaptogenesisなどmaturationに関与している可能性が考えられた.また新規結合分子単離目的のためyeast two hybriにてヒト脳cDNA libraryを用いてscreeningした.現在parkinと結合する分子を12cloneを単離できており,mammalian cell内での結合も確認できている.更に一部のcloneについては抗体を作製し,AR-JP患者脳での蓄積を確認している.抗Pael receptor抗体にてAR-JP患者脳で蓄積を確認できている.現在症例を増やしてとともに他のER stressマーカーで蓄積の有無を確認している.

研究成果
(7件)

すべてその他

すべて文献書誌 (7件)

[文献書誌] Takanashi M, Hattori N, et al: "Iron accumulation in the substantia nigra of autosomal recessive juvenile parkinsonism (ARJP)"Parkinsonism Relat Diord. 7. 311-314 (2001)
[文献書誌] Wang M, Hattori N, et al: "Expression of parkin and a parkin-interacting protein, ubiquitin-conjugating enzyme, UbcH7 in the developing rat brain"J Neurochem. 77. 1561-1567 (2001)
[文献書誌] Lu CS, Hattori N, et al: "Clinical and genetic studies on familial parkinsonism : the first report on a parkin gene mutation in a Taiwanese family"Mov Disord. 16. 164-166 (2001)
[文献書誌] Kubo S, Hattori N, et al: "Parkin is associated with cellular vesicles"J Neurochem. 78. 42-54 (2001)
[文献書誌] Imai Y, Soda M, Inoue H, Hattori N, Mizuno Y, Takahashi R: "An unfolded putative transmembrane polypeptide, which can lead to endoplasmic reticulum stress, is a substrate of parkin"Cell. 105. 891-902 (2001)
[文献書誌] Shimura H, Hattori N, et al: "Ubiquitination of a novel form of a-synuclein by parkin from human brain : implications for Parkinson disease"Science. 293. 263-269 (2001)
[文献書誌] 服部信孝, 水野美邦: "神経・筋疾患神経・筋疾患の最新医療"杉田秀夫・福内靖男・柴崎浩監修, 糸山泰人・小林祥泰・祖父江元. 420 (2001)

2001 年度 実績報告書

エビキチンリガーゼとしてのパーキン蛋白の機能解析

研究代表者

服部 信孝 順天堂大学, 医学部, 講師 (80218510)

研究成果

[文献書誌] Takanashi M, Hattori N, et al: "Iron accumulation in the substantia nigra of autosomal recessive juvenile parkinsonism (ARJP)"Parkinsonism Relat Diord. 7. 311-314 (2001)

[文献書誌] Wang M, Hattori N, et al: "Expression of parkin and a parkin-interacting protein, ubiquitin-conjugating enzyme, UbcH7 in the developing rat brain"J Neurochem. 77. 1561-1567 (2001)

[文献書誌] Lu CS, Hattori N, et al: "Clinical and genetic studies on familial parkinsonism : the first report on a parkin gene mutation in a Taiwanese family"Mov Disord. 16. 164-166 (2001)

[文献書誌] Kubo S, Hattori N, et al: "Parkin is associated with cellular vesicles"J Neurochem. 78. 42-54 (2001)

[文献書誌] Imai Y, Soda M, Inoue H, Hattori N, Mizuno Y, Takahashi R: "An unfolded putative transmembrane polypeptide, which can lead to endoplasmic reticulum stress, is a substrate of parkin"Cell. 105. 891-902 (2001)

[文献書誌] Shimura H, Hattori N, et al: "Ubiquitination of a novel form of a-synuclein by parkin from human brain : implications for Parkinson disease"Science. 293. 263-269 (2001)

[文献書誌] 服部信孝, 水野美邦: "神経・筋疾患 神経・筋疾患の最新医療"杉田秀夫・福内靖男・柴崎 浩監修, 糸山泰人・小林祥泰・祖父江元. 420 (2001)

2001 年度実績報告書

服部信孝順天堂大学, 医学部, 講師 (80218510)

[文献書誌] 服部信孝, 水野美邦: "神経・筋疾患神経・筋疾患の最新医療"杉田秀夫・福内靖男・柴崎浩監修, 糸山泰人・小林祥泰・祖父江元. 420 (2001)