ドーパミン情報伝達とシグナル統合細胞間分子回路

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13035048
• 研究種目: 特定領域研究(A)
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 西 昭徳 久留米大学, 医学部, 講師 (50228144)
• 研究分担者: 東 英穂 久留米大学, 医学部, 教授 (10098907)
• キーワード: 線条体 / ドーパミン / 細胞内情報伝達系 / リン酸化 / DARPP-32 / ギャップ結合

研究概要

線条体にはドーパミンにより制御される蛋白DARPP-32(dopamine-and cAMP-regulated phosphoprotein of Mr 32kDa)が選択的に発現している。線条体神経ニューロンにおけるDARPP-32リン酸化調節機構の薬理学的解析で、ドーパミンD1/D2レセプター相互作用にギャップ結合様構造が関与していることを明らかにした。さらに、形態学的解析で線条体神経細胞体部で表面下槽(subsurface cistern)を伴う細胞膜の直接接触というユニークな構造を認めた。これらの特徴的構造は神経細胞間のシグナルを統合するメカニズムとして重要と考えられる。
本研究の目的は、線条体神経細胞においてドーパミンがどのような情報伝達機構を介して生理的・病的状態で神経細胞機能および線条体機能を調節するのか、そのメカニズムを明らかにすることである。DARPP-32/Thr34残基リン酸化抗体を用いた免疫染色を行い、細胞レベルでのリン酸化調節機構の解析を行っている。線条体-黒質神経路と線条体-淡蒼球神経路を構成するニューロンでのDARPP-32/Thr34残基のリン酸化調節機構を明らかにするために、Preproenkephalin抗体を用いて2種類の構成神経細胞を標識し、D1/D2レセプター刺激により調節されるDARPP-32リン酸化レベルの変化を検討している。現在、D1レセプター刺激は線条体-黒質神経路ニューロンのDARPP-32リン酸化を選択的に、また、D2レセプター刺激は線条体-淡蒼球神経路ニューロンのDARPP-32リン酸化を選択的に調節していることを示唆する結果を得ている。

研究成果

• [文献書誌] Bibb JA: "Effects of chronic exposure to cocaine are regulated by the neuronal protein Cdk5"Nature. 410. 376-380 (2001)
• [文献書誌] Bibb JA: "Phosphorylation of Protein Phosphatase Inhibitor-1 by Cdk5"J. Biol. Chem.. 276. 14490-14497 (2001)
• [文献書誌] Liu F: "Regulation of cyclin-dependent kinase 5 and casein kinase 1 by metabotropic glutamate receptors"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98. 11062-11068 (2001)
• [文献書誌] Matsuyama S: "Neurotensin regulates DARPP-32 Thr34 phosphorylation in neostriatal neurons by activation of dopamine D1-type receptors"J. Neurochem.. (in press). (2002)
• [文献書誌] Nishi A: "Regulation of DARPP-32 dephosphorylation at PKA-and Cdk5-sites by NMDA and AMPA receptors : distinct roles of calcineurin and protein phosphatase-2A"J. Neurochem.. (in press). (2002)