β-アミロイドペプチド分解酵素欠損マウスを用いたアルツハイマー病動物モデルの作製

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13035055
• 研究種目: 特定領域研究(A)
• 研究機関: 理化学研究所
• 研究代表者: 岩田 修永 理化学研究所, 神経蛋白制御研究チーム, 研究員 (70246213)
• キーワード: アルツハイマー病 / アミロイドβペプチド / ネプリライシン / ノックアウトマウス / アミロイド前駆体蛋白質 / トランスジェニックマウス / 動物モデル / 分解酵素

研究概要

これまで、AD動物モデルとしては変異型アミロイド前駆体蛋白質(APP)トランスジェニックマウスおよび変異型プレセニリントランスジェニックマウス、またはこれらの掛け合わせ動物の作製が試みられている.しかしながら、何れの場合もヒトの病理像である神経原線維変化や神経細胞死を引き起こすまでに至っていない.このことは、単にAβ1-42の過剰発現を誘発しただけではヒトの病理像を再現するには不十分であり、何らかのコンポーネントが欠如している可能性を示している.一方、ヒトの老人斑を構成する主要Aβ分子種はアミノ末端側の2残基が切り落とされ3残基目のグルタミン酸が環化したAβ3pyroE-42である.現在世界中で作製されているAD病態モデル動物でこのAβ3pyroE-42を蓄積するものはない.ネプリライシン欠損マウス脳でAβの生理的な分解経路が遮断された場合、主要分解経路を外れて、マイナー経路を経由して蓄積型Aβ3pyroE-42を形成することが考えられる.さらに、孤発性AD脳でネプリライシンの発現レベルが選択的に低下していることを考え合わせると、ネプリライシン欠損マウスと変異型APPトランスジェニックマウスとの交配によって、新たにヒトの病理像を示す動物モデルが作出される可能性が期待される.現在までに、これらのマウスの交配を行い加齢に伴う脳内Aβ蓄積効果について検討している最中である.変異型APP遺伝子を過剰発現したネプリライシン遺伝子ヘテロ欠損マウスの12ケ月齢の脳では対照群のネプリライシン遺伝子野生型マウスに比較して海馬分子層に著しいAβ蓄積を認めている.

研究成果

• [文献書誌] Shirotani et al.: "Neprilysin degrades both amyloid beta peptides 1-40 and 1-42 most rapidly and efficiently among thiorphan- and phosphoramidon-sensitive endopeptidases"J. Biol. Chem.. 276(24). 21895-21901 (2001)
• [文献書誌] Iwata et al.: "Metabolic Regulation of Brain Aβ by neprilysin"Science. 292(5521). 1550-1552 (2001)
• [文献書誌] Fukami et al.: "Aβ-degrading endopeptidase, neprilysin, in mouse brain : Synaptic and axonal localization inversely correlating with Aβ pathology"Neurosci. Res.. (印刷中). (2001)