鎮痛薬感受性の個人差とミューオピオイド受容体遺伝子配列との関連解析

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13035059
• 研究種目: 特定領域研究(A)
• 研究機関: (財)東京都医学研究機構
• 研究代表者: 池田 和隆 財団法人東京都医学研究機構, 東京都精神医学総合研究所, 主任研究員 (60281656)
• 研究分担者: 山本 秀子 財団法人東京都医学研究機構, 東京都精神医学総合研究所, 研究員 (60211645) ; 曽良 一郎 財団法人東京都医学研究機構, 東京都精神医学総合研究所, 副参事研究員 (40322713) ; 中村 和彦 麻布大学, 獣医学部, 講師 (80263911) ; 高松 幸雄 財団法人東京都医学研究機構, 東京都精神医学総合研究所, 研究員
• キーワード: ミューオピオイド受容体 / CXBKマウス / 非翻訳領域 / 鎮痛 / 個人差 / 系統差 / モルヒネ / 野生マウス

研究概要

鎮痛薬感受性個人差の分子メカニズムの解明を目指し、マウス鎮痛薬感受性系統差およびヒト鎮痛薬感受性個人差と、ミューオピオイド受容体(MOR)遺伝子配列の差異との関連解析を行っている。第1に、マウスMOR遺伝子のゲノム構造をほぼ明らかにした。翻訳開始点より5'側約5000塩基の配列、終止コドンより3'側約12000塩基の配列、およびメッセンジャーRNA(mRNA)の3'末端部位をそれぞれ初めて明らかにした。第2に、モルヒネ鎮痛効果が減弱していることで知られるCXBKマウスに関して、MOR遺伝子解析を行った。分子生物学的解析の結果、CXBKマウスにおけるMORのmRNAは正常なアミノ酸をコードするが、塩基長が異常に長く、発現量が60%程に減弱していることが明らかになった。さらにCXBKマウスにおけるMOR遺伝子配列を詳細に検討した結果、3'非翻訳領域対応部分にDNAが挿入していることが明らかとなった。CXBKマウスではMOR mRNAの非翻訳領域が異常であるためにこのmRNA量が減少し、オピオイドの効果が減弱することが考えられた。非翻訳領域は翻訳領域と比べその塩基配列が分子進化的にあまり保存されていないので、MOR mRNA非翻訳領域がマウス系統間で異なることが、マウス系統間での鎮痛薬感受性に差異が有ることの分子メカニズムの一つである可能性が示唆された。第3に、多種多様な表現型を示す野生由来マウスに関して、MOR遺伝子の塩基配列を解析し、その多様性を明らかにしつつある。第4に、ヒトMOR遺伝子を解析した結果、従来報告されていなかったポリモルフィズムを見いだした。以上の結果より、MOR遺伝子の塩基配列差異が、マウス鎮痛薬感受性系統差およびヒト鎮痛薬感受性個人差における重要な遺伝子メカニズムであると考えられた。

研究成果

• [文献書誌] Ikeda K, et al: "The untranslated region of mu-opioid-receptor mRNA contributes to reduced opioid sensitivity in CXBK mice"J Neurosci. 21. 1334-1339 (2001)
• [文献書誌] Ikeda K, et al: "Comparison of two intracranial self-stimulation (ICSS) paradigms in C57BL/6 mice : head-dipping and place-learning"Behav Brain Res. 126(1-2). 49-56 (2001)
• [文献書誌] Kobayashi T, et al: "Functional characterization of an endogenous Xenopus oocyte adenosine receptor"Br J Pharmacol. 135(2). 313-322 (2002)
• [文献書誌] 池田和隆, 他: "GIRKチャネル"生体の科学. 52(2). 164-165 (2001)
• [文献書誌] 池田和隆, 他: "アルコールと脳機能"日本醸造協会誌. 97. 124-130 (2001)
• [文献書誌] Hall S, et al: "Ethanol consumption and reward are decreased in mu-opiate receptor knockout mice"Psychopharmacol. 154. 43-45 (2001)
• [文献書誌] Sora I, et al: "Mu Opiate Receptor Gene Dose Effects on Different Morphine Actions.Evidence for Differential in vivo &mgr ; Receptor Reserve"Neuropsychopharmacol. 25(1). 41-54 (2001)
• [文献書誌] Qiu Q, et al: "Enhanced delta-opioid receptor-mediated antinociception in mu-opioid receptor-deficient mice"Eur J Pharmacol. 387. 163-169 (2000)
• [文献書誌] Hosohata Y, et al: "Delta opioid receptor agonists produce antinociception and [^<35>S]GTPγs binding in mu-opioid receptor knock-out mice"Eur J Pharmacol. 388. 241-248 (2000)
• [文献書誌] LaBuda CJ, et al: "Stress-induced analgesia in mu-opioid receptor knockout mice reveals normal function of the delta-opioid receptor system"Brain Res. 869. 1-5 (2000)
• [文献書誌] Yamamoto H, et al: "Multiple pathways of sigma1 receptor ligand uptakes into primary cultured neuronal cells"Eur J Pharmacol. 425. 1-9 (2001)
• [文献書誌] Karasawa J, et al: "MS 377, a selective sigma receptor ligand, indirectly blocks the action of PCP in the N methyl-D-aspartate receptor ion-channel complex in primary cultured rat neuronal cells"Life Science. (in press).