OX40/OX40リガンド系を介した免疫制御

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13037003
• 研究種目: 特定領域研究(A)
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 石井 直人 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (60291267)
• キーワード: OX40リガンド(OX40L) / Leishmania major / 間質性肺炎 / 炎症性腸疾患 / OX40L欠損マウス / OX40L遺伝子導入マウス

研究概要

OX40(CD134)はTNF受容体ファミリーの1つで、そのリガンド(OX40L)は我々がHTLV-I・Taxの転写標的遺伝子として単離したII型受容体蛋白gp34である。OX40はT細胞活性化における副刺激伝達分子の1つで、抗原刺激後一過性にT細胞に発現し、T細胞活性化に促進的に機能する。我々は最近、OX40L欠損マウスおよびOX40L遺伝子導入(Tg)マウスを作製した。それらマウスの蛋白抗原特異的記憶T細胞機能を解析したところ、OX40LがCD4陽性T細胞活性化における抗原提示細胞機能に必須であることが明らかになった。さらにOX40L遺伝子改変マウスをC57BL/6およびBALB/cマウスに戻し交配し、Leishmania major(L. major)感染実験を行った。その結果、OX40L遺伝子導入によるOX40L過剰発現はL. major抵抗性であるC57BL/6マウスを感受性にし、一方、OX40L欠損は感受性であるBALB/cマウスを抵抗性へと変化させた。これら感受性の逆転は、OX40L刺激がL.major感染におけるTh2反応惹起に強く関与していることを意味する。その機序として、T細胞側と抗原提示細胞側の機能異常の可能性が考えられる。現在、その機序について解析を継続している。
一方、OX40L-Tgマウスは加齢と共に間質性肺炎および炎症性腸疾患を発症する。特発性間質性肺炎はヒト膠原病の合併症として重大な疾患であるが、その発症機序は明らかではない。OX40L-Tgマウスにおける間質性肺炎発症機序を解析するとともに、ヒト膠原病合併間質性肺炎のモデルとなりうるかどうかを検討中である。

研究成果

• [文献書誌] Takasawa, H., Ishii, N, (8): "Expression of gp34 (OX40 Ligand) and OX40 on Human T Cell Clones"Jpn. J. Cancer Res.. 92. 377-382 (2001)
• [文献書誌] Yamada M., Takeshita T, Miura S, Murata K, Kimura Y, Ishii N, (13): "Loss of hippocampal CA3 pyramidal neurons in mice lacking STAM1"Mol. Cell. Biol.. 21. 3807-3819 (2001)
• [文献書誌] Kikuchi K, Kawasaki Y, Ishii N. (9): "Suppression of thymic development by the dominant-negative form of Gads"Int. Immunol.. 13. 777-783 (2001)
• [文献書誌] Asao, H., Okuyama, C., Kumaki, S., Ishii, N.(7): "The common γ-chain is an indispensable subunit of the IL-21 receptor complex"J. Immunol.. 167. 1-5 (2001)
• [文献書誌] Ndhlovu.L.C., Ishii, N.(5): "Critical involvement of ox40 ligand signals in the cell priming events during experimental autoimmune encephalomyelitis"J. Immunol.. 167. 2991-2999 (2001)
• [文献書誌] Ishii, N., (8): "Loss of neurons in the hippocampus and cerebral cortex of AMSH-deficient Mice"Mol. Cell. Biol.. 21. 8626-8637 (2001)