チャネル変異によるシナプス伝達の長期的変化

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13041059
• 研究種目: 特定領域研究(A)
• 研究機関: 岡崎国立共同研究機構
• 研究代表者: 井本 敬二 岡崎国立共同研究機構, 生理学研究所, 教授 (00176512)
• キーワード: イオンチャネル / Ca^<2+>チャネル / 変異マウス / 小脳失調症 / シナプス伝達 / パッチクランプ / 脳スライス標本

研究概要

本研究では、変異マウスを材料として用い、イオンチャネル変異が一次的・二次的に引き起こす脳神経回路のシナプス前・シナプス後の伝達メカニズムの特性変化を解析し、長期的な活動依存性のシナプス伝達の変化が神経回路の機能に及ぼす影響を明らかにすることを目的とした。
ヒト遺伝性小脳失調症のモデルマウスであるtotteringマウスおよびrolling Nagoyaマウスの小脳スライス標本を用いて、小脳の入力・出力および小脳内の神経回路にかかわる神経細胞の特性とシナプス伝達に関する異常を系統的に検索した。Purkinje細胞への主要な入力である登上繊維と平行繊維からのシナプス入力を、脳スライス標本を用いたパッチクランプ法で計測した。平行繊維からのシナプス入力は、小脳失調症の発現と相関して低下していたが、登上繊維からのシナプス入力は低下せず、rollingの場合のようにむしろ増強していることもあった。これらの変化はシナプス後側の変化によるものと考えられる。登上繊維と平行繊維でこのように変化が異なるかについては、もともとのシナプス結合の強さ、変異に対する代償性変化の起こりやすさなどが関係していると考えられる。
脳の可塑性には、時間的に短期的なものから長期的な変化まで複数のメカニズムが働いていると考えられが、実際の脳で重要な役割を果たす長期的な変化を実験的に示すことは困難であり、活動依存性な長期的シナプス伝達変化に関する知見は限られている。一方、分子遺伝学の進展により、イオンチャネル遺伝子のにより小脳性失調症など種々の神経症状が引き起こされるが明らかとなってきているが、チャネルの性質変化と神経症状の発現の関係は必ずしも明らかではない。本研究で得られた知見は、このギャップを埋めるものである。

研究成果

• [文献書誌] Ino M, Yoshinaga T, Wakamori M, Miyamoto N, Takahashi E, Sonoda J, Kagaya T, Oki T, Nagasu T, Nishizawa Y, Tanaka I, Imoto K, Aizawa S, Koch S, Schwartz A, Niidome T, Sawada K, Mori Y: "Functional disorder of sympathetic nervous system in mice lacking α_<1B> subunit (Ca_v2.2) of N-type calcium channel"Proc Natl Acad Sci USA. 98. 5323-5328 (2001)
• [文献書誌] Sugawara T, Tsurubuchi Y, Agarwala KL, Ito M, Fukuma G, Mazaki-Miyazaki E, Nagafuji H, Noda M, Imoto K, Wada K, Mitsudome A, Kaneko S, Montal M, Nagata K, Hirose S, Yamakawa K: "A missense mutation of the Na^+ channel alpha_<II> subunit gene Na_v1.2 in a patient with febrile and afebrile seizures causes channel dysfunction"Proc Natl Acad Sci USA. 98. 6384-6389 (2001)
• [文献書誌] Hatakeyama S, Wakamori M, Ito M, Miyamoto N, Takahashi E, Yoshinaga T, Sawada K, Imoto K, Tanaka I, Yoshizawa T, Nishizawa Y, Mori Y, Niidome T, Shoji S: "Differential nociceptive responses in mice lacking the α_<1B> subunit of N-type Ca^<2+> channels"NeuroReport. 12. 2423-2427 (2001)
• [文献書誌] Hara Y, Wakamori M, Ishii M, Maeno E, Nishida M, Yoshida T, Yamada H, Shimizu S, Mori E, Kudoh J, Shimizu N, Kurose H, Okada Y, Imoto K, Mori Y: "LTRPC2 Ca^<2+>-permeable channel activated by changes in redox status confers susceptibility to cell death"Molecular Cell. 9. 163-173 (2002)
• [文献書誌] Morii T, Sugimoto K, Makino K, Otsuka M, Imoto K, Mori Y: "A new fluorescent biosensor for inositol trisphosphate"J Am Chem Soc. 124. 1138-1139 (2002)