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小脳の神経可塑性LTD(long-term depression、長期抑圧)には多数の情報伝達分子が関与する。ERK(Extracellular signal-regulated kinase)1/2は小脳LTDに関与するが、その詳しい分子機構は明らかではない。そこで我々は、小脳の初代培養細胞系を用いてERK1/2を2重リン酸化して活性化するMEK及びMEKにより活性化されるERK1/2のLTDにおける役割りの解析を行った。
我々はLTDを惹起する各種の化学刺激がプルキンエ細胞においてERK1/2を活性化することを見い出した。また、NOは下流でG-substrateを介してPP2Aを阻害してMEK-ERK1/2の脱リン酸化を抑制し、ERK1/2の作用を増強すると考えられる。グルタミン酸受容体はプルキンエ細胞の樹上突起においてクラスターを形成している。このクラスターの崩壊はシナプスにおけるグルタミン酸受容体数の減少を導き、ひいては顆粒細胞-プルキンエ細胞間の伝達効率を低下させると考えられている。高カリウムとグルタミン酸の同時投与やTPAの投与などのLTDを惹起する化学刺激により、受容体クラスター崩壊が観察されるが、この崩壊はMEK-ERK1/2系に依存することを我々は見い出した。さらに、PKCの活性化剤であるTPAにより引き起こされる顆粒細胞-プルキンエ細胞間の伝達効率低下はMEK-ERK1/2に依存することを見い出した。PKCはRas-Rafの活性化を介してMEK-ERK1/2系を活性化することから、これらの結果は、PKCの下流あるいはPKCと平行してMEK-ERK1/2がLTD惹起に重要な役割を果たすことを示唆している。今後、MEK-ERK1/2活性化機構の詳細な検討及びERK1/2がどのようにグルタミン酸受容体クラスター崩壊に関与するのかを解析する予定である。
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