| 研究概要 |
関節リウマチ(RA)動物モデルにサイクリン依存性キナーゼ阻害因子(CDKI)遺伝子を関節内導入すると、滑膜増生が抑制され関節炎が改善される。したがつて、サイクリンCDK阻害薬によっても関即炎が抑制されると期待され,る。しかしながら、CDKI分子は細胞周期を抑制するのみだけでなく免疫作用も調節する。また、近年、抗癌剤として低分子CDK阻害薬が開発されており、その臨床試験で全身投与が比較的安全であることが明らかとなってきている。そこで、臨床試験により既に比較的安全であることがわかつている汎CDK阻害薬および新たに合成したCDK4/6選択的阻害薬を用いて低分子化合物CDK阻害薬の関節炎今の効果を検討した。両低分子化合物CDK阻害薬共にin vitroでのRAおよび関節炎マウス由来滑膜線維芽細胞の増殖を抑制した。また、RAモデルマウスであるコラーゲン誘発性関節炎への投与実験を行ったところ、関節炎スコア、病理組織学的検査およびX-線写真による解析により炎症、滑膜増生、関節破壊を抑制することが明らかとなった。このときの血清中コラーゲン(免疫抗原)に対する抗体価および免疫抗原特異的T細胞増殖反応にCDK阻害薬投与による影響は認められなかった。また、リンパ球欠損マウスにKxB/Nマウス血清移入により誘発した関節炎も抑制した。これらのことから、低分子化合物CDK阻害薬による関節炎抑制効果はリンパ球反応の抑制ではなく滑膜増殖抑制によるものであると考えられた。以上より、低分子化合物CDK阻害薬は既存の抗リウマチ薬とは作用点が異なる新たな抗リウマチ薬となりうると考えられた。腎障害では、アルドステロンがメサンギウム細胞細胞でMRを介してc-Raf, MEK1/2,MAPK1/2を活性化しcyclinD1,Aの発現亢進をさせ、細胞周期亢進を起こし糸球体障害の進展に関与していることを見出した。
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