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2001 年度 実績報告書

ユビキチン様蛋白質Rub1による細胞周期制御

研究課題

研究課題/領域番号 13043056
研究機関(財)東京都医学研究機構

研究代表者

鈴木 俊顕  財団法人東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 研究員 (90252171)

研究分担者 八代田 英樹  財団法人東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 研究員 (20311425)
千葉 智樹  財団法人東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 研究員 (00311423)
キーワードユビキチン / プロテアソーム / Rub1 / NEDD8 / SCF / ユビキチンリガーゼ / 細胞周期 / ユビキチン様蛋白質
研究概要

本年度は,最初にRub1(alias:NEDD8)の作用機構,即ち,Rub1によるSCFリガーゼ(細胞周期やシグナル伝達の制御に関与するユビキチンリガーゼ:Skp1-Cullin1-F-box protein-Roc1複合体)の活性化機構の解明を目指した.本研究ではSCFbTrCPの標的基質として我々が見出してきたIkBa(NF-kBの阻害分子)を使用した。このためIkBaのユビキチン化に必要な酵素系:IkBa,IKKb,ユビキチン,E1(Uba1),E2(Ubc4),E3(SCFbTrCP)とNEDD8システムの酵素系:NEDD8,E1(APP-BP1/Uba3のヘテロダイマー),E2(Ubc12),の全てをリコンビナントタンパク質として作製し、インビトロの再構成システムを構築した.これらを用いて解析した結果,Rub1のCul1修飾が,E2-ユビキチンをSCFへリクルートする機能を著しく増幅すること,即ち安定なE2-E3複合体の形成を促進することを突き止めた(EMBO J.20,4003-4012,2001)。このようにして長い間不明であったSCFの正の調節因子として作用するRub1システムの作用機構が解明された。さらにRub1システムの生理的意義を個体レベルで解析するために、Rub1の活性化酵素であるE1(APP-BP1/Uba3複合体)を構成する触媒サブユニットUba3をコードするマウス遺伝子を欠損させた。作製したノックアウトマウスは早期胎生致死になり、このモディファイヤーシステムが高等動物の個体発生においても必須な役割を果たしていることを明らかにした(J.Cell Biol.155,571-580,2001)。本研究から,最も主要なユビキチンリガーゼと見なされているSCFに巧妙な制御系が備わっていることが明らかとなった。

  • 研究成果

    (7件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (7件)

  • [文献書誌] Matsuda N.: "Rma1, a novel type of RING finger protein conserved from Arabidopsis to human, is a membrane-bound ubiquitin ligase"J Cell Sci. 114. 1949-1957 (2001)

  • [文献書誌] Niwa J.: "A novel human RING-finger/IBR family protein, Dorfin, resides in centrosome and mediates ubiquitin ligase activity"Biochem Biophys Res Commun. 281. 706-713 (2001)

  • [文献書誌] Kawakami T.: "NEDD8 recruits E2-ubiquitin to SCF E3-ligase"EMBO J. 20. 4003-4012 (2001)

  • [文献書誌] Wang M.: "Developmental changes in the expression of parkin and UbcR7, a parkin-interacting and ubiquitin-conjugating enzyme in rat brain"J Neurochem. 77. 1561-1568 (2001)

  • [文献書誌] Takabe W.: "Regulation of the expression and function of proteasome a-type subunits by the anti-atherogenic compounds in human endothelial cells"J Biol Chem. 276. 40497-40501 (2001)

  • [文献書誌] Kadoya K.: "Desumolyation activity of Axam, a novel Axin-binding protein, is involved in downregulation of β-catenin"Mol Cell Biol. (in press).

  • [文献書誌] 鈴木俊顕, 田中啓二(分担): "Annual Review神経2002(執筆項目:ユビキチンリガーゼParkinの基質探索研究)"中外医学社. 352 (2002)

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公開日: 2003-04-03   更新日: 2016-04-21  

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