自己反応性B細胞の寛容破綻に関わる遺伝的機構とその制御

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13140205
• 研究種目: 特定領域研究(B)
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 広瀬 幸子 順天堂大学, 医学部, 助教授 (00127127)
• 研究分担者: 中村 和裕 順天堂大学, 医学部, 助手 (10327835)
• キーワード: 全身性エリテマトーデス / 感受性遺伝子 / 遺伝子多型 / プロモーター領域多型 / 転写制御

研究概要

自己免疫疾患の発症には、免疫応答の調節に関わる複数の感受性遺伝子が関与している。自己抗体依存性自己免疫疾患における自己反応性B細胞の出現の原因を遺伝的に解析することで、二次的現象でなく、疾患の原因となっている免疫現象を捉えることができる。我々は、全身性エリテマトーデス(SLE)自然発症モデルマウス系を用いた遺伝的解析から、現在、自己反応性B細胞の出現に働くいくつかの染色体領域をマップしている。特に自己反応性B細胞の増殖には、マウスのMHCであるH-2領域、第2染色体上のLtk遺伝子領域、第19染色体上のFas遺伝子領域の遺伝子が、また自己抗体産生に至る異常分化には第1染色体テロメアのFcgr2b遺伝子領域が関与することを見出している。これらの候補遺伝子として各々H-2複合体遺伝子、Ltk遺伝子、Fas遺伝子、Fcgr2b遺伝子があげられ、現在、後者3つの遺伝子について、構造遺伝子あるいは制御領域の塩基配列置換を伴う多型の存在、ならびに多型とSLE発症との相関を見出している。特に今年度は、Fcgr2b遺伝子プロモーター領域多型とSLEの自己抗体を含む高IgG血症との相関に注目し、プロモーター領域多型部位の転写制御に及ぼす影響をin vitroの系で明らかにした。Fcgr2b遺伝子産物の一つであるFcγRIIB1分子はB細胞上に発現するB細胞活性化抑制分子であり、このプロモーター領域多型は活性化胚中心B細胞上のFcγRIIB1分子の発現レベルの抑制ならびにIgG抗体応答の亢進に関与することが示された。現在、多型部位を入れ替えたES細胞株を約500クローン得ており、ノックインマウスを作製する目的で、陽性クローンの同定を進めている。

研究成果

• [文献書誌] Takasaki Y., et al.: "Reactivity of anti-PCNA murine monoclonal antibodies and human autoantibodies to the PCNA multiprotein complexes involved in cell proliferation"J. Immunol.. 166. 4780-4787 (2001)
• [文献書誌] Shike T. et al.: "Susceptibility and negative epistatic loci contributing to type 2 diabetes mellitus and related phenotypes in a KK/Ta mouse models"Diabetes. 50. 1943-1948 (2001)
• [文献書誌] Hirose S., et al.: "Genetic study of SLE : lessons from mouse models"Mod. Rheumatol.. 11. 262 (2001)
• [文献書誌] Jiang Y., et al.: "Polymorphism and chromosomal mapping of the murine gene for B cell activating factor belonging to the TNF family (BAFF) and association with the autoimmune phenotype"Immunogenetics. 53. 810-813 (2001)
• [文献書誌] Shirai T., et al.: "Genome screening for susceptibility loci in systemic lupus erythematosus"Am. J. Pharmacogenomics. 2. 1-12 (2002)
• [文献書誌] Hirose S., et al.: "Genetic basis of systemic lupus erythematosus"Drug of Today. (in press). (2002)