| 研究課題/領域番号 |
13140205
|
|---|
| 研究機関 | 順天堂大学 |
|---|
研究代表者 |
広瀬 幸子 順天堂大学, 医学部, 助教授 (00127127)
|
|---|
| 研究分担者 |
中村 和裕 順天堂大学, 医学部, 助手 (10327835)
|
|---|
| キーワード | 全身性エリテマトーデス / New Zealand マウス / 感受性遺伝子 / 遺伝子多型 / FcγRIIB / IL-4Rα / recombinant congenic マウス / 主要組織適合遺伝子複合体 |
|---|
| 研究概要 |
自己免疫疾患発症には、免疫応答調節に関わる複数の感受性遺伝子が関与している。抗体依存性自己免疫疾患における自己反応性B細胞の出現の原因を遺伝的に解析することで、B細胞免疫寛容破綻の原因を捉えられる。本年度は、全身性エリテマトーデス(SLE)自然発症マウス系を用いた遺伝的解析により得られた、第1染色体上のFcgr2b遺伝子のプロモーター多型、第7染色体上のIL-4Rα鎖の遺伝子多型、第17染色体上の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)の多型と自己反応性B細胞の出現との関わりについて解析した。
1.Fcgr2b遺伝子プロモーター領域多型:SLEマウス系に共通して存在するFcgr2bのプロモーター領域のAp-4結合部位の欠損を伴う多型が、実際にSLEの感受性遺伝子であることを、SLE自然発症B×SBマウスのプロモーター多型を正常マウス型に入れ替えることで証明した。また、FcγRIIB分子は、B細胞のみでなく、樹状細胞の増殖と活性化にも働いていると考えられ、現在、その機序を解析中である。
2.IL-4Rα鎖遺伝子多型:IL-4はB細胞を活性化して、抗体産生を亢進させる。IL-4産生能には、マウス間で大きな差がみられ、T細胞によるIL-4産生能の違いは、IL-4Ra鎖のアミノ酸置換を伴う遺伝子多型に起因することを見出した。
3.MHCクラスII領域には、自己反応性B細胞の活性および抑制に働く部位が存在することを、recombinant congenicマウス系の樹立により明らかにした。具体的には、クラスIIのE分子の存在は、SLEを高度に抑制し、その機序の一つに、胸腺での自己反応性T細胞の負の選択にE分子が働いていることを見出した。一方、A分子においては、そのα鎖とβ鎖の遺伝子型の組み合わせの違いは、SLE病態を左右するのみでなく、SLE病態を関節リウマチ(RA)に変換させる可能性を得た。
|
