気管支喘息におけるエオタキシンプロモーターおよびエオタキシン受容体の遺伝子多型

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13204013
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 平井 浩一 東京大学, 大学院・医学系研究科, 客員助教授 (10156630)
• 研究分担者: 森田 寛 東京大学, 医学部・附属病院, 助教授 (60107620)
• キーワード: eotaxin / CCL11 / TARC / CCL17 / 気管支喘息 / アトピー性皮膚炎 / SNP / プロモーター / 遺伝子

研究概要

気管支喘息における好酸球集積には、ケモカイン受容体であるCCR3が関わっており、その特異的リガンドであるエオタキシンは強力な好酸球遊走活性を持っている。また、気管支喘息の炎症局所に集積するリンパ球はTh2 phenotypeであるが、TARC, MDCをリガンドとするCCR4はTh2に選択的に発現されていることが示されている。エオタキシン/CCR3またTARC・MDC/CCR4遺伝子の「発現解析」は多くの科学的成果を提供し続けているが、「構造解析」すなわちこれら遺伝子の変異解析が十分になされ、かつ変異の有無が「気管支喘息」という表現型に病的影響を与えているか否かについては、いまだ十分な検討はなされていない。我々はこれらの遺伝子構造を遺伝子多型を中心に健常人/喘息患者間で比較検討した。
<結果>
(1)eotaxin遺伝子の蛋白翻訳領域に、A23T、S4Sの2多型、プロモーター領域に-426C>T、-384A>Gの2 SNPを見出し、初めて報告した。しかしながら、健常人60例/喘息患者72例間で有意な相関は認めなかった(Genes and Immunity 2:461、2001)。
(2)TARC、MDC、CCR4遺伝子ついては健常人16例、喘息患者16例の解析を完了した。これらの蛋白翻訳領域に多型は認めなかったが、TARCのプロモーター領域に1 SNP(-431 C>T),2variation(2134C>T、2034G>A)を初めて見出した。現在までの検討では、TARC SNPである(-431C>T)については喘息との関連は見出せなかった(x2=0.240、p=0.625)が、アトピー性皮膚炎では、解析症例数は少ないが、相関を認めている。
(3)MDCのプロモーター領域に、既報の2カ所のSNP(JSNP:既登録)を確認するとともに、新規のSNP(-357C>T)を見出した。

研究成果

• [文献書誌] Fukagawa, K., N.Okada, K.Hirai., et al.: "CC-chemokine receptor 3 : a possible target in treatment of allergy-related corneal ulcer"Invest. Opt. Vis. Sci.. 43. 58-62 (2002)
• [文献書誌] Terada, N., N.Hamano, W.J.Kim, K.Hirai., et al.: "The kinetics of allergen-induced eotaxin level in nasal lavage fluid. Its key role in eosinophil recruitment in nasal mucosa"Am. J. Respir. Crit. Care. Med.. 164. 575-579 (2001)
• [文献書誌] Nagase, H., K.Kudo, S.Izumi K.Hirai., et al.: "Chemokine receptor expression profile of eosinophils at inflamed tissue sites : decreased CCR3 and increased CXCR4 expression by lung eosinophils"J. Allergy Clin. Immunol.. 108. 563-569 (2001)
• [文献書誌] Miyamasu, M., T.Sekiya, K.Hirai., et al.: "Variations in human CC chemokine eotaxin gene"Genes and Immunity.. 2. 461-463 (2001)
• [文献書誌] Iikura, M., M.Miyamasu, K.Hirai., et al.: "Chemokine receptors in human basophils : inducible expression of functional CXCR4"J. Leukoc. Biol.. 70. 113-120 (2001)