バセドウ病の遺伝因子の同定:候補遺伝子SNPの関連解析/機能的解析とポジショナルクローニング情報に基づく病因遺伝子領域の狭小化

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13204046
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 赤水 尚史 京都大学, 医学研究科, 助教授 (20231813)
• キーワード: バセドウ病 / 自己免疫性甲状腺疾患 / TSHレセプター / CTLA-4 / 遺伝因子

研究概要

バセドウ病の疾患感受性遺伝子を以下のアプローチによって探索することを目的とした。1)従来からの想定されている候補遺伝子に関しては機能解析を進める。2)ポジショナルクローニングから得られた情報をもとに、関連解析による病因遺伝子領域の狭小化と候補遺伝子のpick upを行う。新たにpick upされた候補遺伝子に関しては、SNPを用いた関連解析/機能的解析を推進する。
そのため、次のような計画に沿って研究を行った。1)全ゲノムスクリーニングとそれによって見出された高い単独頂値域における病因遺伝子の探索:同領域のマイクロサテライト多型やSNPを用いた関連解析。この検討による新たな候補遺伝子の探索。2)候補遺伝子、特にTSHレセプターの新たなJ-SNPによる関連解析の実施。
本年度の成果として、1)sib-pair解析によって見い出された高いlod scoreを示す単独頂値域5カ所について関連解析を行い、少なくとも3箇所において、有意な関連を認めた。2)1染色体5q23-33領域の検討:上記の検討でバセドウ病との有意な関連を認めた5q23-33について、同領域の6つのマイクロサテライト多型でさらに関連解析を行い、同病病因遺伝子領域の狭小化を試みた。バセドウ病に対して、5q23-33領域のすべてのマーカーにおいて有意な関連を認めた。各マーカーについてP値の最小値をplotしたところ、P値のtroughが2箇所において認められた。この結果は、この領域に複数のバセドウ病感受性遺伝子が存在する可能性を示唆している。3)他の候補遺伝子について:TSHレセプター遺伝子とCTLA-4遺伝子に関しては、マイクロサテライト多型を用いた関連解析によってこれら遺伝子または近傍の遺伝子との有意な関連を認めた。また、最近公開されたJ-SNPを用いて関連解析を行い関連を確認した。
尚、本研究に関して、京都大学医学研究科の「医の倫理委員会」で承認された。

研究成果

• [文献書誌] Sakai K, Shirasawa S, Ishikawa N, Tamai H, Akamizu T, Tanimura M, Yamamoto K, Kuma K, Ito K, Sasazuki T.: "Identification of the susceptibility loci for autoimmune thyroid disease to 5q31-33 and Hashimoto's thyroiditis to 8q23-24 by multipoint affected sib-pair link-age analysis"Hum Mol Genet. 10(13). 1379-1386 (2001)
• [文献書誌] Kanamoto N, Akamizu T, Hosoda H, Hataya Y, Ariyasu H, Takaya K, Hosoda K, Saijo M, Moriyama K, Shimatsu A, Kojima M, Kangawa K, Nalao K.: "Substantial Production of Ghrelin by a Human Medullary Thyroid Carcinoma Cell Line"J Clin Endorinol Metab. 86. 4984-4990 (2001)
• [文献書誌] Hattori Y, Akamizu T, Saijo M, Kanamoto N, Moriyama K, Ito N, Nakao K.: "Characterization of the secretable ectodomain of thyrotropin receptor produced by the recombinant baculovirus system"Mol Cell Endocrinol. 182. 165-174 (2001)
• [文献書誌] Akamizu T: "Antithyrotropin receptor antibody : An update"Thyroid. 11. 1123-1134 (2001)
• [文献書誌] 赤水尚史: "自己免疫性甲状腺疾患の疾患感受性遺伝子"内科. 87(6). 1656-1659 (2001)
• [文献書誌] 平谷仁美, 赤水尚史: "日本人における自己免疫性甲状腺疾患感受性遺伝子の存在候補領域に関する関連解析"臨床病理. 49. 1151-1156 (2001)
• [文献書誌] Takashi Akamizu: "Association of AITD with microsatellite markers for TSHR and CTLA-4 in Japanese patients. In : Akamizu T, Kasuga M and Davies TF (Eds.) : The genetics of thyroid complex diseases"Springer-Verlag, Tokyo. 123-136 (2002)